主题：【原创】药的故事：顺铂 -- 兰凯

对很多人来说，知道顺铂这个药物可能是来源于环法自行车赛的英雄阿姆斯壮和癌症抗争的故事。阿姆斯壮正是通过顺铂战胜了睾丸癌并创造了体育史上的奇迹。

环法英雄阿姆斯壮

在抗癌领域里顺铂被称做“抗癌药里的青霉素”，这个比喻无疑是合适的，因为它是第一个被广泛应用，而且对很多癌症有疗效的抗癌药。顺铂是如此的成功，以至它还被用作抗癌药物的标准用来衡量新药的活性。

和很多分子结构复杂的有机抗癌药不同的是，顺铂其实是一种无机化合物，分子极为简单。顺铂的中文化学名是顺-双氯双胺络珀。关于顺铂的名字，“顺”的意思可不是温顺的意思，而是立体化学里头的一个术语。顺指的是顺式结构，指平面的分子中两个相同基团取同一方向排列的立体结构。在顺铂分子中，两个氯基和氨基分别都在同一侧。反之则是两个基团相反取向的反式结构。请参见图中的顺铂和反铂的分子结构。

顺铂（左）和反铂（右）的分子结构

顺铂早在1845年就被意大利化学家佩纶(Michel Peyrone)合成，所以历史上又叫佩纶盐。顺铂的分子结构是在1893年被配位化学的创始人维尔纳(Alfred Werner)解析，但是他们都没有发现顺铂的医药用途。在随后的几十年中顺铂一直在化学史上默默无闻。

这种情况直到20世纪60年代初才改变，美国密执安州立大学的生物物理化学教授罗森伯格(Barnett Rosenberg)等人在测量电流对细菌生长的作用的实验的时候，发现得到的大肠杆菌比正常的杆菌长了三百多倍。他们发现这样的实验对大肠杆菌的分裂具有抑制作用，但是对细菌的生长没有影响，于是就导致了大肠杆菌的不正常生长。他们总结出这种效应不是由电流引起的，而是与一种在实验中用的“惰性”铂电极上产生的化合物有关。这种化合物后来被发现就是顺铂。

顺铂的抑制细菌分裂的功效的发现促使罗森伯格的小组测试了它对癌细胞的效果。1965年，他们报道了顺铂对老鼠癌细胞的较强抑制作用（Nature, 1965, 205,698）。1971年顺铂进入临床实验，被发现有较强的广谱抗癌作用。最初的人体实验显示了很好的结果，但是同时发现它有很强烈的副作用，以至药物效果大受影响。顺铂的副作用很多，包括严重的恶心、呕吐， 耳鸣，听力下降，关节疼等。当成功地采用辅助药物控制住这些副作用以后，顺铂的强大的疗效就显现出来了。1977年顺铂的专利被转让给施贵宝公司，1978年被美国食品药物管理局批准上市。顺铂临床上对卵巢癌、 前列腺癌、睾丸癌、肺癌、胃癌有较好的疗效。对鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。

罗森伯格教授

当偶然发现有趣的实验结果的时候，罗森伯格教授不仅仅只是从自己的领域进行深入研究，而且他还主动寻求其他相关领域的科学家的帮助。在顺铂的研究过程中，先后有微生物，无机化学，分子生物学，生物化学，生物物理，病理学，药学的专家参与研究。正是有这么多学科的研究人员的共同努力才导致了罗森伯格的偶然发现成为人类抗癌史上的重大成功。

目前顺铂的作用机理还没有被完全搞清楚。通常认为顺铂是通过和癌细胞的DNA结合干扰了细胞修复功能而杀死癌细胞。但是并不是每一种铂的络合物都能杀死癌细胞。比如说顺铂的异构体反铂就没有生物活性。两种异构体的不同的立体结构决定了他们和DNA。

当顺铂进入细胞体内后，经过水解，一个氯缓慢被水分子取代，形成了高度活泼的铂络合离子[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点（鸟嘌呤或者腺嘌呤碱基的N7原子）发生配位。然后进一步水解掉另一个氯原子，使铂与DNA的另一条单链内两点或双链发生交叉联结。顺铂和DNA的结合物然后被结构域蛋白基团（HMG）发生紧密联接，导致DNA链纠缠，无法修复，最后使细胞发生凋亡。

顺铂和DNA的作用。，结构蛋白HMGB1（灰色）插入顺铂（红色的十字分子）和DNA结合部，导致DNA分子的弯曲。

顺铂的成功，引发了金属配合物在医学领域的研究，对于癌症治疗具有革命性的意义。

虽然顺铂已经有很高的活性，科学家们还在继续寻找下一代的铂系抗癌药，使之有更高的疗效，更少的副作用。已经成功的铂类药物都有类似于顺铂的顺式分子结构，其中最成功的是卡铂（carboplatin），于1989年做为治疗早期卵巢癌的药物进入市场，其销售额如今已经超过了顺铂。

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