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主题:聊一聊青霉素的生产 -- 森林阳光

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家园 聊一聊青霉素生产之提炼

这文章越写越心虚。原来以为我见过猪跑,因而有资格写上几句。古人云:知易行难。老祖宗还真没有骗我。这一写就发现很多细节都不清楚,含糊过去过不了自己内心这一关,也有违写这东西的初衷。可要瞎写那就更麻烦。从网上找了些东西,发现大多都写得很简单,细节方面不多。专业论坛上倒是有很深入的讨论,可我要的是基本的知识。难啊,我当初怎么就没有好好学习呢。心虚的另一个原因是从网上找了些资料,当时光顾保存了,把出处之类的信息忘得一干二净。这可怎么办?特此声明:如有雷同,纯属于巧合,或是抄袭。

免责声明一说,内心的不安似乎少了几分,下面就开始聊一聊提炼。

先复制一下从网上找来的工艺流程:

青霉素提炼工艺流程图:

发酵液———————→预处理液——→板框过滤——→滤液——→储罐——→BA提取——→脱色——→过滤——→BA脱色液——→结晶——→离心分离——→含1%水

重液回收溶媒

的异丙醇洗涤——→甩滤——→无水异丙醇洗涤——→甩干——→摇摆机粉碎——→烘干——→工业钾盐成品

发酵液是一个混合液,其中有菌丝、未用完的培养基、生产菌的代谢产物,一些杂质,青霉素的含量仅为0.1~4.5%。而且,溶液中的青霉素很不稳定,温度的变化、pH的变化都能引起青霉素的分解。提炼工艺要围绕时间,温度,pH,和去除杂质这四个基本点来改进。

提炼的第一步是发酵液的预处理。预处理的目的是为了改善发酵液性质,以利于下一步固液分离。发酵液中含有铁、镁、钙等无机离子和蛋白质,这些对提炼影响很大:不利于离子交换,蛋白质很容易引起萃取时的乳化-使溶媒和水相分离困难。生产中常用的方法是:加黄血盐去铁离子;加磷酸盐去钙,镁;加絮凝剂去蛋白质。

固液分离这一工序中,把发酵液中的固相的物质如菌丝、未用完的培养基和含有有效成分的液相分离来。常用的设备是板框过滤机和真空转鼓过滤机。印象中板框的处理能力比转鼓小?我个人比较喜欢转鼓。过滤下来的固相物质主要是菌丝,未用完的培养基,黄乎乎的,软软的,好在没有异味,要不发酵车间就成了那个啥了。这东东好象是能养猪?没有在发酵车间待过,不知道听来的是不是正确。不过,八几年时我还帮过同学去啤酒厂拉过这些东西来喂猪。

过滤后得到的液相中含有我们想得到的青霉素。文章开头的工艺流程我看有点不完全准确。在提取过程中就用BA提取含胡过去了。其实这有三步。从溶液中提取有效物质常用的方法有萃取法,离子交换法和沉淀法。青霉素生产中用的是萃取法。具体的三步包括一次萃取,然后用离心机将重相和轻相分开;然后将轻相反萃取,再用离心机分离重相和轻相;把重相进行二次萃取,再用离心机分开重相和轻相。最后得到的轻相是经过处理的溶液,其中含有高浓度的青霉素。BA是指醋酸丁脂,采用它的原因是青霉素在醋酸丁脂中的溶解度很小。反萃取的作用我记得是去杂质。

二次BA液中含有色素和热原质。生产中用活性碳来去除色和热原质。有专门的一个脱色罐。具体操作简单来说就是把一定量的二次BA液和一定量的活性碳在脱色罐中混合,开搅拌一定时间后将青霉素溶液经过滤器排出。

脱色后的溶液转入结晶罐结晶。在青霉素溶液中加入成盐剂并控制温度,青霉素盐晶体就可析出。对晶体再用丁醇洗涤干燥后就能得到青霉素工业盐。工业盐一般为钾盐。一般用来获取中间体6-APA。6-APA可用来深加工:生产阿莫西林、氨苄西林等产品。青霉素钾盐常用于肌注,青霉素钠盐可用于肌注和静脉注射。这些注射盐和工业盐不一样,结晶和干燥这些工序都要在无菌室中完成。加入的成盐剂的不同,能得钠盐或钾盐。还有的文献说钠盐是钾盐通过钠型离子交换树脂而制成的。同样,也有文章说二次BA中加入成盐剂后和三~四倍的体积的丁醇一起真空蒸馏也能制得晶体。

提炼和发酵相比一样重要。不过原来的观念中,一说青霉素生产人们往往联想的就是发酵。早先在青霉素的研究中,似乎对提炼的研究关注也不多,大多都集中中发酵这个方面。近期随着认识的深入,提炼的重要性得到了承认。这方面的投入也多起来。提炼工艺的改进,对最后的成品质量的提高有很大的好处。举例来说,去热原方面的改进对成品的质量就很显著。还有就是结晶方法的改进。当年兄弟在实验帮过几天忙。听工艺员说外国生产的青霉素的晶体就很一致,在显微镜下一看都是一个样。而国产的就有点缤纷多样了。晶型不一致,在溶解这个环节就很不好操作,国产的就不好溶。这从一个侧面反映结晶的研究还要深入,我们还有很多工作要做。

关键词(Tags): #提炼#BA#青霉素
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