主题：【原创】药的故事：紫杉醇 -- 兰凯

1962年，当美国农业部的植物学家巴克莱(Arthur S. Barclay)从华盛顿州的圣海伦山背回15磅的太平洋红豆杉树的枝叶和树皮的时候，他肯定想不到他正在创造历史。几个月后，化学家沃尔（Monroe E. Wall）发现紫杉树皮的粗提取物有抗癌活性。这种红豆杉属植物所蕴含的宝藏才就此被人们发现。

紫杉醇的发现以及随后的31年里这个药物的合成研发直到被施贵宝公司成功投入市场是一个充满了曲折的故事。它的研制过程曾经几度面临失败，药品商业化的前途曾经看起来希望渺茫。然而这个由政府机构的研究开始，由商业实验室完成的传奇研发课题，最终诞生了一个年销售额十几亿美元的史上最成功的抗癌药。

巴克莱的植物采集工作是美国农业部植物天然产物筛选计划的一部分。这是一个农业部和美国国立癌症研究所从1958年开始的合作课题。这个课题计划采集筛选约35000种植物以寻找具有抗癌活性的药物。当巴克莱在美国西北部的森林中采集植物的枝叶，树皮和花的时候，化学家沃尔和同事瓦尼（Mansukh C. Wani）则在东海岸的北卡罗莱纳三角研究园区紧张地分离提纯植物的天然成分。

从太平洋红豆杉树皮里的提取物很快就被发现有良好的应用前景，然而直到1967年沃尔和瓦尼才分离出了这种活性成分，他们在当年的美国化学会年会上宣布了这一发现。这时候两个植物化学家对于这个分子的结构只有一点初略的概念。几年后，他们同杜克大学的化学教授迈克法尔（Andre T. McPhail）合作，成功地解析了这个复杂分子的结构，并把它命名为太平洋紫杉醇(Paclitaxel)，这一结果被发表在1971年的美国化学会志上。

紫杉醇的分子结构

没过多久这篇文章就引起了人们的注意。其中就有霍尔顿博士（Robert A. Holton)，当时他刚开始在斯坦福大学做天然有机产物的博士后。“我记得当时我是在实验室里翻看最新一期的美国化学会志的时候看到的这个分子结构，我想：哇，我都不敢相信这样的分子存在。”霍尔顿回忆起来当时的情况仍然很激动。

霍尔顿博士（Robert A. Holton)

如今霍尔顿已是佛罗里达州立大学的化学教授了，他解释道紫杉醇的“不同寻常的环结构和众多的官能团”一下子就引起了他的兴趣，因为他当时就在注意搜寻充满合成挑战的“热点分子”。 对于霍尔顿来说这个复杂的分子显然符合这一条件。但他开始集中精力做它的全合成研究却是几年以后的事情了。

当时很多研究人员在研究这个看起来很有前途的的药物分子。一个关键的问题是： 紫杉醇是怎么杀死癌症细胞的？

七十年代末，这个问题被纽约爱因斯坦医学院的分子药理学专家霍威兹博士（Susan B. Horwitz)解答了。她发现了一个新奇的细胞机制。紫杉醇被发现只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了癌细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了癌细胞的正常分裂。

霍威兹博士发现的新机理使学术界对紫杉醇的兴趣进一步提高。但是还有几个坏消息阻挠这个未来的药物商业化。比如紫杉醇被发现几乎不溶于水和很多溶剂。最终一种蓖麻油衍生物溶剂的发现才解决了这一难题。1983年紫杉醇得以进行临床试验。但是这种配方容易引起过敏反应又使得相应的研究一度被推迟。

另一个似乎不可克服的问题是药物来源的稀缺。即使是用最先进的方法，科学家们从一棵四十尺高的太平洋红豆杉树----通常有两百年树龄----只能提取出不到半克的紫杉醇。这种方法需要砍倒整棵树，这就带来了一系列的环境问题。

这就是霍尔顿博士开始进行这个分子的全合成研究时紫杉醇面临的困境。除了进行紫杉醇的有机化学全合成的研究，1989年霍尔顿教授的小组还开发出了一种可以较高产率从一种类似的化合物----10-脱乙酰浆果赤霉素得到紫杉醇的四步合成法。和紫杉醇不同， 10-脱乙酰浆果赤霉素（又称10-脱乙酰紫杉醇，10-DAB）能够从普通的英国紫杉树的针叶里大量的提取。这样就不用为了提取很微量的药物而砍倒整棵稀有树种了。霍尔顿教授于1992年为这项技术申请了专利，并转让给了施贵宝公司。如今，紫杉醇的生产更多的是采用10-DAB半合成法或者更先进的细胞发酵培养生产的方法。

英国紫杉

1993年，紫杉醇终于由施贵宝公司成功投入市场(商品名Taxol)。它在治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中有显著效果。紫杉醇取得了商业上的巨大成功， 2000年它的销售额达到了16亿美元。近年来紫杉醇甚至被发现在治疗艾滋病、老年痴呆症、关节炎、心血管疾病方面也具有一定的功效。

• 【期刊】《西河文萃》 第20期 2009年3月2日