主题：【原创】青蒿素小传—1、引子 -- 快刀浪子

1988年，原国家科委、国家医药管理局以及卫生部等联合发布《关于加快青蒿素类抗疟药物科研成果推广和出口创汇的通知》，支持探索全新模式，促进青蒿素类药物走向国际市场。

各参与部门在项目初期也纷纷与世界各国进行了接洽与沟通，然而基本属于单打独斗、各自上门销售的形式，成本高、效益差，同时我国的生产工艺不达标，导致我们与国外的合作大多没有真正开展起来。虽然1986年经WHO联系，美国食品药物管理局(FDA)曾对中国青蒿素制剂生产厂家进行GMP(药品生产质量管理规范)检查，但国内企业怀疑WHO和FDA受到美国军方“关照”，是专门来“找碴”的，这种接触的结果自然未能达成任何合作协议。

1992年国家科委会同有关部门研究决定，为了继续扶持、推动青蒿素抗疟疾药物的研究和开发、生产及开拓国际市场工作，特委托中信技术公司组建青蒿素开发集团以增强我国青蒿素研究与开发的整体实力，但后由于种种原因，集团并没有真正组建起来。

正当我国政府和科学家为把青蒿素类药物推向全球而积极筹备的时候，瑞士诺华公司的前身之一瑞士汽巴－嘉基有限公司（1996年并入诺华公司）的科学家独具慧眼，看好青蒿素类药物的前景。汽巴－嘉基公司于1979年成立了可持续发展基金会，其宗旨是为贫穷国家大规模人口疾病找到新的治疗药物，而中国青蒿素类药品可以用于帮助非洲等发展中国家控制疟疾，非常符合基金会宗旨。

其实，早在1989年，中信技术公司代表中方就开始与汽巴-嘉基公司接触，后者当时明确提出合作技术是否拥有专利是谈判的前提，而根据我国当时的《专利法》，药品是不能申报专利的，谈判为此陷于停滞。发明人周义清多次奔走国家专利局，甚至费尽周折地找到了当时的高卢麟局长，但法律的滞后却是一个无法改变的严峻现实。那时中信已帮助昆药把没有专利的蒿甲醚通过法国罗朗公司卖到了非洲，面对这种情况，周教授只好在不断的完善技术的同时，按照专利要求进行保密。

1991年4月，在国家有关部门支持和领导下，由中国中信技术公司、军事医学科学院和昆明制药厂组成的“中国方阵”与汽巴－嘉基公司签署前期协议，就申请国际专利及研究复核等问题做出约定，复方蒿甲醚国际科技合作的“长跑”终于来到起跑线上。

当时，外方专家组来华选择青蒿素类药物合作项目，中方做了精心准备，将所有青蒿素类抗疟药都拿出来介绍，但都没有被选中。专家们的理由是，这些药品虽然都是好药，但都过了专利保护期，不能在国外申请专利，他们希望得到一个有望申报专利的药品。复方蒿甲醚当时并不在候选之列，因为它刚通过我国有关部门的新药审批，但还没拿到新药证书，即使证书到手，也仅是个三类新药，而候选药中就有三个一类新药，中方觉得别人根本不会要它，谁知外方最后选中的恰恰是中方并不看好的复方蒿甲醚。

此时，复方蒿甲醚的专利申请就成为双方合作的重要基础，更是对合作双方的考验。而当时据国际专利申请的有关规定，这一专利的优先权日只剩45天，也就是说，在这45天之内要完成申请国际专利所要求的相关文件，并提交到各个国家的专利管理部门，而按照我国的相关规定，申请国际专利首先要到上级报批，此外全部技术文件完成后还要进行相关公证并需要求世界卫生组织出具证明。按照常规，这一套程序走下来，最快也要半年。面对这样一个几乎不可能完成的任务，项目组的相关人员又一次发扬了523精神，军科院的同志拿着申报表马不停蹄地穿梭到各部门盖章，贸促会专利所的同志废寝忘食地奋笔疾书，中信的同志跑遍了申请国的驻华使馆，有关领导部门也“破例”为这个项目特事特办……

1991年6月12日，在距离专利申请截止日期还有两天的时候，所有文件全部备齐，并被递交到60多个国家和地区的专利管理机构，中外双方的合作有了坚实的保障。

在接下来的三年中，中方是一边谈判一边“补课”，包括按照国际注册标准进行补充实验等。中方参与者被瑞士方面的“挑剔”弄得伤透了脑筋，却也因此走上与国际接轨的道路，军事医科院微生物流行病所还成为国内最先按照发达国家GCP(药物临床试验质量管理规范)标准进行临床研究的单位。

1994年9月20日，军事医学科学院微生物流行病研究所、中信集团技术公司、昆明制药厂等中方单位（一年后浙江新昌制药厂加入），与汽巴-嘉基公司正式签署了“专利许可与合作开发协议”，开启了一项前所未有的中外医药开发项目。项目的目标是让中国的抗疟新药复方蒿甲醚获得专利，进入国际市场。其中，中信技术公司作为政府指定的牵头单位，负责项目的协调和支持；微生物流行病研究所是药品的发明单位；昆明制药和新昌制药分别提供复方蒿甲醚的两种原料蒿甲醚和本芴醇；诺华主要负责药品的补充性研究、国际临床试验、专利申报、药品注册以及国际市场开发、宣传推广和技术指导等工作，并由其位于北京昌平的制药厂生产复方蒿甲醚片剂。

将一个新药推向国际市场并非易事，根据国际惯例，要将一个新药推向国际市场，首先要完成国内的一切注册批准程序，然后向目标市场国家提交国际注册申请，在注册过程中需要在当地国家进行临床验证，证明其安全性和有效性后方可进行市场开拓。

开展符合国际标准的临床研究则是合作的精髓之一，诺华公司为此组织了由国际著名专家和中方合作者参加的研究队伍。复方蒿甲醚进行的研究包括20多个国家的31个临床实验，5156名病人入组的国际多中心临床试验和循证医学研究，受试的对象包括成人和儿童。其中在中国和印度、泰国及欧洲和非洲等地分别进行了复方蒿甲醚与卤泛曲林、氯喹、甲氟喹等抗疟药物的28天对比试验。结果证实，与对照药物相比，复方蒿甲醚清除疟原虫的时间缩短了30％～43％，24小时疟原虫几乎完全消失，治愈率达到97％。研究结果还证实，复方蒿甲醚特别适用于氯喹抗药性严重的疟疾流行区。

1998年10月，复方蒿甲醚首次在非洲加蓬通过药物注册。1999年1月，复方蒿甲醚又以快速通道的方式在欧共体办理了药品注册，并在瑞士获得上市许可。至此，复方蒿甲醚迅速进入了发达国家市场。4000多个日夜的努力没有白费，复方蒿甲醚完成了从申请国际专利、国际临床试验到注册上市的“三部曲”，获得了通往国际市场的通行证。

同年，世界卫生组织、联合国儿童基金会、联合国发展署和世界银行共同发起了“击退疟疾”合作运动，目标是在2010 年将疟疾减少一半。在传统抗疟药物逐渐失效的情况下，从2001 年起，世界卫生组织开始建议那些出现耐药现象的国家转向使用基于青蒿素的联合用药疗法（ACT），目前共推荐了五种疟疾联合治疗方案，其中四种属于ACT。包括“蒿甲醚+本芴醇”、“青蒿琥酯+阿莫地奎”、“青蒿琥酯+周效磺胺乙胺嘧啶”、“青蒿琥酯+甲氟奎”，其中“蒿甲醚+本芴醇”的方案适用于全部地区。

在青蒿素药物推广的过程中，最大的障碍就是价格。在一些国家，青蒿素类药物的市场价格远高于传统抗疟药，如果没有国际组织的帮助，一些非洲国家将不堪重负。因此一些非洲国家常常优先使用效果较差但便宜的抗疟药，而推迟了有效得多却昂贵的ACT 药物的使用。

2001年，在全体中方合作者的支持和保证原料药合理利润的前提下，诺华公司与WHO签署了非赢利的成本价格供货协议，承诺长期为发展中国家疫区人民提供成本价复方蒿甲醚。

2004年初，由于舆论指责世界卫生组织和全球基金继续批准并资助便宜过时的抗疟药，而对虽昂贵但更有效的ACT药物支持不力，这些国际组织对ACT药物的支持力度开始显著加强。在WHO的推动下，已经有20个国家（其中7个非洲国家）更新了他们的疟疾治疗政策，将ACT药物作为一线或者二线用药。一些原来要求氯喹资助的国家，开始重审他们的药品政策以转向使用ACT药物。

全球主要公众卫生机构，包括世界卫生组织（WHO）、环球基金(GF)、联合国儿童基金会(UNICEF)，成立了全球基金组织，准备了2亿美元来资助ACT的使用，并许诺未来提供更多的资金来为此买单。由于该组织的支持，全球对ACT药物的需求量在2004年开始出现爆发式增长态势。WHO对复方蒿甲醚的采购量，由2001～2003年间的总共600万人份，激增至2005年的6000万人份。

迄今，复方蒿甲醚已在全球49个国家和地区获得发明专利，在80个国家完成药品注册，28个国家上市销售。在WHO的推荐下，目前全球已有14个国家指定它为疟疾治疗一线用药。22个亚非拉国家将其列入国家疟疾治疗指南，是联合国儿童基金会指定、在赈灾和难民救助中惟一使用的抗疟药物。

鉴于复方蒿甲醚良好的使用效果和循证医学数据，WHO正式发表技术报告，推荐使用青蒿素类复方疗法（ACT），其中复方蒿甲醚是首选药品。至今已有40多个国家开始陆续使用ACT用药政策。在推广使用ACT的过程中，WHO不但提供持续的技术支持，还派出专家组对该药品的销售、使用和评价进行全面的管理和监督。

2002年4月22日，复方蒿甲醚被列入WHO第十二版基本药物目录的核心目录，是该目录中唯一的青蒿素类复方抗疟药物，也是该目录建立25年来被列入的仅有的三个专利药品之一。WHO预测，未来5至10年内青蒿素类产品将在世界市场形成15亿美元的销售额。

但在这种良好的形势下，也潜伏着一些危机。自从国际社会公认青蒿素类制剂是治疗恶性疟疾的首选药物，其原材料青蒿（黄花蒿）马上成为国际市场上炙手可热的药品。目前青蒿素药物的生产主要依靠从野生药材中直接提取，但野生资源已远远不能满足世界范围内对青蒿素原料日益增长的需求。人工合成青蒿素由于工艺复杂、毒副作用大、成本高而不能投入生产。在世卫组织的帮助下，坦桑尼亚、肯尼亚及南非等国家已经在着手种植青蒿，但短期内原料紧张的局面难以得到缓解，原材料紧张问题已成为制约青蒿素产业的瓶颈。

此外，由于青蒿素类制剂主要应用于世界贫困地区，绝大多数产品只能以成本价供应。但对于其使用者来说，价格仍然较高，产品更大规模的使用受到限制。因此WHO又提出了低价格要求，导致生产商面临降低成本的沉重压力，如果在此品种上难以获利、甚至长期遭受经济损失，那就会使得生产商失去继续生产该品种的动力，如何有效控制成本将成为生产商长期的课题。

总体看来，青蒿素类制剂在相当长的时间内仍是抗疟药物的主力军，但对青蒿素类抗疟药的耐药性问题保持足够的警惕，特别是随着其使用范围的快速扩大，更要对此给予重视，注意科学使用，防止滥用，并继续对这类产品做好研究工作。