主题：【原创】大师的背后（上） -- Silvia

只是一个药的故事，既没有绯闻，也没有秘史。

看到有关大师的讨论，临时起意。当一回标题党。

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在妇科恶性肿瘤中，子宫颈癌是威胁妇女健康的第二杀手，仅次于乳腺癌。全球每年大约有５０万妇女罹患子宫颈癌，２４万因此死亡。在发达国家，得益于巴氏涂片等常规筛检技术的普及，早期病变检出率高，子宫颈癌的发病率已有了显著的降低。

然而在发展中国家，由于医疗保健水平相对低下，甚至连常规的筛检手段都不具备，子宫颈癌仍然是一个颇为严峻的问题。在中国，每年约有１０万妇女罹患子宫颈癌，其中70%在农村，死亡率占总癌症死亡率的第一位。著名艺人梅艳芳和李媛媛，都在四十岁的盛年不幸死于这一疾病。

梅艳芳和李媛媛都不幸死于子宫颈癌

鉴于子宫颈癌对人类造成的巨大威胁，它老早就成为医学界的研究对象。在１８４２年，有意大利医生注意到，只有妓女和已婚妇女才有可能患上子宫颈癌，而修女则与之无缘。这自然让人联想到，子宫颈癌与性行为有关。但究竟是何种因素致癌，却很长时间没有定论。一百多年来，各种似是而非的假说不断地提出，又不断地被否定。其中一个比较搞的与犹太人有关：

１９０１年柳叶刀杂志报道，犹太妇女罹患子宫颈癌的机率非常小。于是犹太人的各种奇风异俗，都被拿出来进行一番考察。考虑到犹太男人施行包皮环切的传统，又有人猜想，致病因子是不是就藏在男人的包皮垢里？但后来发现，犹太人确实是上帝的选民：即便与外族通婚，苏联犹太妇女依然很少罹患子宫颈癌；而嫁给犹太人的阿拉伯妇女患子宫颈癌的比例却没有明显下降。

大师就在这种众说纷纭，你方唱罢我登场的背景下出场了。

祖豪森（Harald zur Hausen）　出生于1936年，童年时代赶上了二战。幸运的是，全家平安地度过英美空军的狂轰滥炸。战后祖豪森进入波恩大学学医，并最终于1960年在杜塞尔多夫大学获得博士学位。随后两年的住院医师经历让祖豪森认识到，自己真正喜爱的还是做科学研究。于是他又回到杜大，在微生物及免疫学实验室当上了一名研究助理。

尽管德国的医学曾辉煌一时，但残酷的二战已摧毁了这一切。作为战后成长起来的新一代，祖豪森在研究工作中深切地体会到自己所受教育的不足，尤其是新兴的分子生物学。象当时的不少有志青年一样，祖豪森把目光瞄准了大洋彼岸的美国，积极寻求留学的机会。

终于在1966年，费城儿童医院的病毒学实验室接受祖豪森做博士后。当时的教授是因为希特勒的排犹政策而移居美国的德国人Werner Henle，实验室的研究方向是新发现的致癌EB病毒。三年的留学经历不仅让祖豪森接受了完整的分子生物学训练，还使他获得了德国沃滋堡大学职位。于是在1969年，祖豪森组建起了自己独立的研究组，继续研究EB病毒。不久，祖豪森就在巴基氏淋巴癌细胞中发现了EB病毒的DNA片断，证实了EB病毒通过将自己的DNA整合到宿主细胞的基因中，从而诱发癌变。这是祖豪森通往诺贝尔奖道路上的第一块基石。

1972年祖豪森被纽伦堡大学聘为临床病毒学教授。在实验室搬迁的同时，他也改变了自己的研究方向，开始致力于子宫颈癌的研究。

当时的流行病学研究发现，很多子宫颈癌患者都感染过疱疹病毒。大家普遍认为它就是导致子宫颈癌的元凶。祖豪森根据自己在EB病毒研究中积累的经验推测，如果疱疹病毒真的是杀手的话，一定可以在癌细胞中检测到这种病毒的DNA。可是经过一番努力后，他们怎么也找不到预期的DNA序列。因此祖豪森认定疱疹病毒不是凶手，子宫颈癌一定还有另外的致癌病毒。

与此同时，祖豪森在文献中看到大量关于生殖器疣发生癌变的报道。于是他开始注意到导致生殖器疣的乳头瘤病毒，并提出了一个有些出人意料的假说：子宫颈癌是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的。

在生物研究这一行当里，光有idea是远远不够的，如何实现才是最重要的。大师可不能光说不练。尽管反应寥寥，祖豪森还是决定自己动手来证实这一假说。应该说，这一决定有些超前于时代。要知道当时的技术手段还很落后，现在稀松平常的PCR等利器，在那时还没有发明。要在癌细胞中搜寻病毒的基因序列可不是件容易的事。况且当时也不知道，人的乳头瘤病毒有1００多型。再加上在病毒DNA整合进宿主基因的过程中，还会发生基因序列的断裂和丢失。因此这项工作不偙是大海捞针。祖豪森也确实在最初的几年里几乎一无所获。

但大师就是大师，祖豪森认定自己的想法是正确，一直坚持了下来。随着分子克隆和DNA检测技术的改进和发展，祖豪森的耐心和细致终于在８０年代初得到了回报：经过十年的艰辛工作，实验室锁定了最重要的两种高危致癌型别：HPV-16 和HPV-18，约７０％的子宫颈癌是由它们导致。这不仅为控制和最终征服子宫颈癌指明了正确的方向，而且再次证实了肿瘤可由病毒感染所致，推动了人类肿瘤病毒的研究。

子宫颈癌的元凶

经过多年的深入研究，目前我们对乳头瘤病毒致癌的机理已经有了比较清楚的认识：高危乳头瘤病毒含有两个高致癌基因E６和E７，当它们嵌入宿主的DNA后，能使宿主细胞产生E6和E7蛋白。这两种蛋白能抑制和干扰原有的抑癌基因p53和Rb，从而使宿主细胞不停歇地分裂增殖。

尽管祖豪森捉住了子宫颈癌的元凶，但并没有马上给他带来应有的荣誉。在相当长的时间里科学界并没有完全认可他的成就，不少人对此还将信将疑。甚至有人还刻薄地认为祖豪森干的不过是体力活，在科学上并没有太多的创新。因此祖豪森在２００６年之前，并没有获得什么显赫的科学大奖。

但２００６年发生的一个重大事件，让所有的怀疑都一扫而光。卡罗林斯卡的教授们也摒除一切顾虑，最终在２００８年把诺贝尔奖颁给了祖豪森。