主题：【原创】新冠病毒起源小议 -- 澹泊敬诚

土鳖辛苦了。

近两个月随着疫情的扩散和加剧，大家对于新冠的了解越来越多，各种解读、分析层出不穷，在这提供一点冠状病毒的基本信息，抛砖引玉，期待众河友的讨论和指正。

虽然近几个月关于新冠病毒的研究文章不断涌现，从开始阶段的测序、生物信息学分析，到近期的蛋白结构和生化细胞分析，但我们对于新冠的了解非常的初步，甚至可以说我们对于整个冠状病毒的了解都是很有限的。新冠COVID19和SARS在病毒行为上比较类似，这里介绍的多基于SARS的研究，以作为了解新冠感染传播机制的基础。

先说几点基本概念和原则，有助于我们的理解和分析

1.生物体的所有行为，包括摄食、求偶、繁殖/增殖等，都可以归因于为了将自身的遗传信息复制和传递下去(子曰：食、色，性也。)。遗传信息的基本单位一般认为是基因，即所谓的“我们是满载基因航行过生命的一艘小船”。

2.生物遗传信息以碱基序列的形式储存在DNA(脱氧核糖核酸)或RNA(核糖核酸)上，二者都是核苷酸组成的多聚链，核苷酸的碱基之间可以互补配对(G-C和A-T/U)

3.DNA和RNA都可以在酶的作用下通过互补配对，合成互补链。以DNA/RNA为模版合成DNA/RNA链一般称为复制(replication)，以DNA模版合成RNA链多属于转录(transcription)，以RNA模版合成DNA链称为逆转录(retrotranscription)

4.蛋白质只能以RNA为模版在核糖体上合成，不能反向指导DNA或RNA的合成，即遗传信息只能从DNA/RNA向蛋白质单向传递。在分子病毒学中，能够作为蛋白质合成模版的RNA链称为正链。对应的，与正链互补的RNA链为负链。

好，了解了以上4点，我们可以来了解冠状病毒的基本信息了。

就是说这个病毒的基因组只有一条RNA，这条RNA可以作为模版直接指导蛋白质合成。

我们常提起的埃博拉病毒是负单链RNA病毒，而流感病毒基因组由8条负链RNA组成，乙肝病毒是环状DNA，人体免疫缺陷病毒(HIV)含两条正链RNA，但需要先反转录成DNA，整合到宿主细胞基因组中再进行复制扩增。这几种病毒之间的差异非常大，大到可以互相说“你们都是虫子”。

冠状病毒外被囊膜(envelop)，是包裹在病毒粒外的双层脂膜，源自于病毒从细胞中裂解而出时的细胞膜。这层膜把病毒包成球形，加上附着在其表面的棘突蛋白(spike,S)，构成了冠状病毒特有的日冕(corona)形态。

囊膜里面是螺旋形的核衣壳，内部是病毒的基因组：一条约30,000个碱基(30 nt)组成的单链RNA，是RNA病毒中最大的基因组。

当冠状病毒脱去囊膜和核衣壳，坦荡荡地出现在宿主细胞内的时候，迎来了毒生的终极问题，怎么把自己复制出来？

病毒嘛，能用宿主的就不用自己的，但遗传信息还是得弄自己的不是。想搞出和自己一模一样的正单链RNA，首先得有一个负链模版。冠状病毒无法像HIV一样进行逆转录，所以DNA模版就别想了。剩下的就只有用自己做模版先合成出互补的负链RNA，再用这个负链做模版合成出和自己一样的正链来。

模版的问题解决了，但环顾四周，靠RNA模版合成RNA的酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRP) 宿主细胞内真没有啊。冠状病毒一跺脚，我们带着酶上路！

在冠状病毒基因组的前2/3，编码了一个巨大的复制转录复合物(Replication-Transcription Complexes, TRC)，由15个非结构蛋白(non-structural protein, Nsp)组成，负责合成负链和稍后的正链RNA。由于冠状病毒本身是正链RNA，可以借用宿主的翻译系统来合成蛋白质，首先合成的正是这个位于基因组前部的RNA合成酶复合物，用以完成后面的RNA合成。

基因组的后1/3编码了一些列作用尚不明确的辅助蛋白(accessory protein)和四个结构蛋白(structural protein)：核衣壳蛋白(nucleocapsid, N)组成核衣壳，包裹基因组RNA；囊膜蛋白(envelop, E)参与病毒的组装和释放；膜蛋白(membrane, M) 位于囊膜上，也与核衣壳蛋白结合；棘突蛋白(spike, S)位于病毒表面，用于识别和入侵宿主细胞。这一系列蛋白稍后也通过宿主的核糖体进行合成，位于囊膜上的E、M、S蛋白通过内质网-高尔基体途径转移到细胞膜上，等待N蛋白和正链RNA组装成为衣壳粒的来到，破宿主细胞而出，成为成熟的病毒，开始新一轮感染过程。

冠状病毒的显著特征之一就是基因组前大半的RNA合成酶(RdRP)，检测冠状病毒核酸的方法之一就是看样品中有没有RdRP的基因被聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)扩增出来。同样地，RdRP如此重要，又为病毒所特有，所以是理想的药物靶点，瑞德西韦(remdesivir)就是通过抑制RdRP的活性来控制冠状病毒感染。

土鳖来辛苦一会儿吧……