主题：【原创】新冠疫苗之谜：灭活Vs mRNA -- 菜根谭

[QUOTE] 自2019年底发现新型冠状病毒感染人的病例之后，全球的疫苗研发人员、疫苗生产厂家、各国政府的卫生官员以及医护防疫工作者就立即携起手来，共同积极应对新冠疫情。新冠疫苗的快速研发及在人群中的广泛接种，使新冠疫情开始逐渐缓解。考虑到新冠病毒Delta变异株（B.1.617.2）的出现和迅速蔓延，以及接种新冠疫苗后人体内针对新冠病毒的抗体水平会随着时间的推移而逐渐下降等多种因素，美国疾病控制中心的官员不久前宣布，将于今年秋季开始追打第三剂新冠疫苗。本文将就此问题谈一谈个人的粗浅看法。

建议追打第三剂新冠疫苗的初衷是想通过加强注射同样的新冠疫苗来提高被接种人群体内抗新冠病毒的抗体水平，从而达到防止被传染性更强的新冠病毒变异株所感染的目的。然而这样的做法能否完全达到预期的效果呢？在回答这个问题之前，我们不妨先来了解一下人体免疫系统的一些特点吧。

人体的免疫系统除了具有特异性地识别外来抗原物质的能力之外，同时还具有免疫记忆的功能。例如，当人体初次接触病毒蛋白抗原A时，人体内可以产生针对病毒抗原A的特异性抗体，并产生对病毒抗原A有免疫记忆功能的B淋巴细胞。当同一个体再次遇到相同的病毒抗原A时，人体内获得性的免疫记忆功能将发挥作用，迅速产生回忆性的免疫应答，快速清除带有病毒抗原A的病原体。

病毒在自然进化的过程中，其基因组中的核苷酸序列常会发生变异，有可能导致所编码的氨基酸发生改变，产生与原始蛋白抗原（例如病毒抗原A）略有不同的抗原A1。当被病毒抗原A所免疫过的个体接触了抗原性发生了细微改变的抗原A1时，体内被刺激产生的针对原始抗原A的抗体数量仍将占优势，而针对抗原A1的抗体数量则将占少数。

换而言之，当人体首次接触到病毒抗原A时，在很大程度上就已经决定了，即使人体在以后遇到了与病毒抗原A结构类似的抗原A1时，机体通过免疫回忆反应所产生的抗体仍主要是针对初次接触到的病毒抗原A，而仅有少量的抗体是针对后来所遇到的抗原A1。这一现象在免疫学中被描述为“抗原原罪”（Original antigenic sin, OAS），又称霍斯金現象（Hoskins effect），此观点是由美国密执根大学的Thomas Francis Jr于1960年首次提出。

抗原原罪现象已在针对某些病毒的免疫反应中被观察到，这些病毒包括流感病毒、登革热病毒以及人类免疫缺陷病毒等。多年来人们通过观察被流感病毒感染的人群以及接种流感病毒疫苗后所引发的免疫反应时，对抗原原罪现象进行了深入系统的研究和分析。下面就以流感病毒为例进行简要的说明。

例如，一个人（姑且称他为张三吧）初次感染了流感病毒原始株A，此后又在不同的时期陆续感染了流感病毒变异株A2和A3。研究表明，当张三首次感染了流感病毒原始株A之后，若接着被流感病毒变异株A2所感染，此时张三体内所产生的抗体仍主要是针对流感病毒原始株A的抗体，而针对流感病毒变异株A2所产生的抗体则占较小的比例。进一步的研究表明，若张三按先后顺序分别被流感病毒原始株A、流感病毒变异株A2和A3所依次感染之后，张三体内所产生的抗体仍然主要是针对流感病毒原始株A的抗体，且此抗体的滴度（Titer）最高。实验表明，针对流感病毒三种不同毒株所产生的抗体含量高低依次为：针对流感病毒原始株A的抗体数量 > 针对流感病毒变异株A2的抗体数量 > 针对流感病毒变异株A3的抗体数量。

基于以上的实验结果，让我们来初步预估一下加强注射了第三剂辉瑞mRNA新冠疫苗之后，对预防新冠病毒Delta变异株的效果如何吧。

某人（例如李四）在接种了第一剂辉瑞mRNA新冠疫苗后，会产生针对新冠病毒原始刺突（Spike）S蛋白的特异性抗体，并产生具有免疫记忆功能的B淋巴细胞。当李四被注射了第二剂辉瑞新冠疫苗后，李四体内将会迅速产生针对新冠病毒原始刺突S蛋白的抗体。过了8个月之后，即使李四被加强注射了第三剂辉瑞新冠疫苗，其体内所产生的抗体仍将以针对新冠病毒原始刺突S蛋白的抗体为主，而针对新冠病毒Delta变异株的抗体则将占少数。因此可以初步推测，在注射了第三剂辉瑞新冠疫苗之后，疫苗对新冠病毒武汉原始株（Wuhan-Hu-1）的保护力将会有明显的提高，但对新冠病毒Delta变异株的保护力则会相对较弱，可能仍不足以完全阻断新冠病毒Delta变异株所引发的突破性感染（Breakthrough infection）。

在2019年底出现新冠疫情时，早期快速研发的新冠疫苗大多是基于编码新冠病毒武汉原始株S蛋白的基因序列来加以设计的。让我们来看一看下列几种第一代新冠疫苗对在2020年12月所发现的新冠病毒南非变异株（B.1.351）的保护效果如何吧。据报道，俄罗斯生产的腺病毒载体新冠疫苗Sputnik V对新冠病毒南非变异株的保护力呈现大幅度下降。阿斯利康/牛津大学合作研发的腺病毒载体新冠疫苗（AZD1222）对新冠病毒原始株的保护力为76%-82%，而对新冠南非变异株的保护力降至10%左右。强生生物公司的腺病毒载体新冠疫苗（Ad26.COV2-S）对新冠病毒原始株的保护力为72%，但对新冠病毒南非变异株的保护力减弱到57%。Novavax的新冠病毒蛋白亚单位疫苗（NVX-CoV2373）对新冠病毒原始株的保护力为95.6%，但对新冠病毒南非变异株的保护力仅为60%。因此，追加第三剂新冠疫苗对预防新冠病毒变异株，尤其是对预防新冠病毒Delta变异株的感染是否能完全有效，仍有待于进一步的观察。

如何避免由于机体免疫回忆反应所引发的抗原原罪现象对加强注射新冠疫苗所可能带来的不利影响，将是研究人员在设计新一代新冠疫苗时不容忽视和值得慎重考虑的问题。也许根据目前新冠病毒主要的流行变异株来设计新一代的新冠疫苗，或者研发多价新冠疫苗、通用新冠疫苗（Universal COVID-19 vaccine）以及广谱新冠疫苗（Broad-spectrum COVID-19 vaccine），是克服和解决抗原原罪对加强免疫接种新冠疫苗所带来的不利因素的途径之一。 [QUOTE]