主题：睡前消息422文稿：马督工悬赏5万，保卫连花清瘟 -- 万年看客

大家好，2022年5月29日星期日，欢迎收看第438期睡前消息，请静静介绍话题。

科技日报5月13日报道，我国科学家发现的新冠治疗新药获得国家发明专利授权。专利说明书显示，千金藤素达到10微摩尔每升的时候，抑制冠状病毒复制的倍数为15393倍。这个新闻带动了很多貌似相关的中医股票上涨，督工你怎么看待？

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http://stdaily.com/index/kejixinwen/202205/da6873cb2eb349cdbc4b1bb2fdf56b84.shtml

千金藤素是个不太常见的名词，很容易让人联想到功效复杂的生物大分子，但说起阿司匹林，普通人基本都用过。这两种药物有很多相似之处。

首先，两种药都有很清楚的单一化学成分，千金藤素的分子量是607，阿司匹林的分子量是180，都是小分子药，分子结构可以用中学生能理解的简化示意图表示。

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千金藤素听名字就知道源头，可以从防己科草本植物头花千金藤提取。而阿司匹林的前身水杨酸，也可以从柳树皮提取。只是阿司匹林应用更广泛，制造的工艺更成熟，现在已经很少有人再煮柳树皮了。

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从疗效来说，从欧亚大陆西北角的爱尔兰，再到东端的中国，旧大陆的古代人都知道柳树皮有一定的消炎作用。同时，古人也会用千金藤治疗各种毒疮。1914年，日本科学家在当时被占做殖民地的台湾省研究千金藤，给它赋予了现代植物分类。

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1934年，东京帝国大学成功提取了千金藤素。日本医生想按照东亚古代医学的传说，尝试用它治疗肺结核和麻风病，结果没有什么明显效果不说，反而发现了千金藤素明显的副作用，可能会导致病情忽然恶化，患者死亡。

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https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%BB%E3%83%95%E3%82%A1%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%B3

1989年，日本团队又发现千金藤素能减少X光照射之后的造血抑制损伤，认为它有促进骨髓造血功能恢复的效果。从此之后，千金藤素成为放疗、化疗之后缓解白细胞下降的辅助药物。2010年前后，中国和日本的研究团队分别发现千金藤素对肿瘤细胞、对人类T淋巴细胞病毒有抑制作用。

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2798058/

这个研究过程也有点像现代医学研究阿司匹林，发现了很多超越古代柳树皮煮水的作用，也否定了很多古代被夸大的治疗方向。后来出现了在恢复白细胞方面效果更强的新药——重组人粒细胞刺激因子，千金藤素也就逐渐退出了放疗、化疗之后的辅助治疗。

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另外补充一下，2010年，日本人还试着用千金藤素治疗雄激素性脱发，但是只在动物试验中有效，缺乏人类临床试验，所以日本皮肤病学会并不推荐。这是千金藤素最近上热搜之前的现代医学实践背景。

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前面从现代医学角度来分析，似乎有点忽视了千金藤素的中医渊源，接下来我从中医角度论述一下。

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能提纯出千金藤素的头花千金藤，块茎长在地上，远看有点像乌龟，因此俗称山乌龟，分布在云南、贵州、广东、广西、湖南、湖北、四川和台湾。在古代，这些省份的沿河平原是中央政府控制，山区和森林是少数民族自治，所以千金藤最早是少数民族常用草药。台湾的原住民用它治疗毒蛇咬过的伤口，苗药也收录了山乌龟，用于消肿止痛，治疗腮腺炎,毒蛇咬伤，跌打肿痛。到了唐朝，汉族草药书《本草拾遗》收录了山乌龟，认为它可以治疗霍乱，疟疾和狗咬的伤口。

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https://baike.baidu.com/item/%E5%A4%B4%E8%8A%B1%E5%8D%83%E9%87%91%E8%97%A4

这是由于山乌龟不仅含有小分子千金藤素，还有其他类型的活性生物碱，其中原小檗碱型生物碱和吗啡类生物碱可以抗菌消炎、镇静、止痛、镇咳、降压，而阿朴啡型生物碱具有抗菌和抗癌活性。无论从类型看，还是从含量看，这些生物碱并不能对抗蛇毒、霍乱细菌或者狂犬病毒，但是在特定情况下，应该可以缓解伤口的肿痛，消灭伤口的细菌，减少炎症。算是一种古人不知原理的辅助药物。

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https://baike.baidu.com/tashuo/browse/content?id=5c3a2427c9bb962dcb71252f

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https://image.hanspub.org/Html/2-1570162_15907.htm

进入现代社会，生物技术已经能精确分析大多数天然产物的构成，对于含有复杂生物碱成分的植物，正确的做法是提取有效成分，准确判断药效。比如说现在常用的止痛麻醉药吗啡，就是从鸦片提取的。1805年，中国还是清朝嘉庆皇帝执政，德国化学家瑟图纳用热水和氨水浸泡生鸦片，分离出了吗啡晶体。

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https://zh.wikipedia.org/zh-cn/%E5%97%8E%E5%95%A1

同一时期提纯的类似药物还有奎宁，也就是金鸡纳霜。16世纪，西班牙传教士发现南美洲土著克丘亚人把金鸡纳树的树皮泡在糖水里，治疗颤抖和腹泻。耶稣会的药剂师并没有照抄印第安人的治疗方案，而是做了对比试验，证明金鸡纳树皮并不能对付寒冷引起的颤抖，也不能对付普通的腹泻，但是能治疗疟疾，顺便缓解疟疾带来的颤抖和腹泻并发症。所以传教士把金鸡纳树皮带回了欧洲。

17世纪末，耶稣会用金鸡纳树皮治好了英国查理二世国王的疟疾。1820年，清朝道光皇帝登基的那一年，法国科学家第一次从金鸡纳树皮中分离出纯净的奎宁。在中国人用类似的方法提纯青蒿素之前，奎宁一直是最主流的疟疾特效药。

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https://en.wikipedia.org/wiki/Quinine

https://zh.wikipedia.org/zh-cn/%E5%85%8B%E4%B8%98%E4%BA%9E%E4%BA%BA

无论是阿司匹林、吗啡、还是奎宁，都是古代人也会间接应用的化学物质。但是，从古代医书和古代人的治疗方式来看，很显然古人既不知道治疗原因，也不清楚核心的药效，所以只能靠运气进行治疗。

我们现在能用上这些高效药物，最后还是现代医学抛弃古代理论，用化学分析和对比试验做证据，做出了现代常用药。而且一旦确定有效成分，现代医学还会努力跳过低效的生物提取方式，想办法在化工厂里制造这些药物，让每个人都买得起。比如说生产阿司匹林就不再依赖柳树皮。而奎宁虽然还要从金鸡纳树提取，但人类在二战期间就开发了合成技术。

千金藤到千金藤素的发展历程，和阿司匹林或者奎宁有点像，南方少数民族模糊地发现了头花千金藤的一些疗效，但不能正确应用。作为二传手的汉族传统医学就更搞不清楚。最后还是日本人从西方引进了现代医学和化学，在侵略台湾省的几十年期间就找到了最核心的成分，而且拿走了专利。

按科技日报的报道，这一次中国科学家获得了国家发明专利授权，是不是说明中国从植物成分找到了新冠特效药呢？

新冠疫情爆发之后，全世界都在尝试经典药物对新冠病毒的效果。千金藤素作为一种成分明确的小分子药物，被多个国家的多个团队拿去测试过。

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比如说，日本国立传染病研究所所长胁田隆字的团队、美国梅斯医学中心，都总结过千金藤素的抗病毒效果。北京化工大学的童贻刚团队在2020年3月，疫情刚刚爆发几个月的时候，就在《中华医学杂志》英文版线上发布论文，研究了2400种抗病毒药物的筛选结果。他们的初步研究显示，千金藤素，西拉菌素和盐酸甲氟喹，都具有抗新冠病毒的潜力。

在中国团队发论文之后， 2020年4月14日，胁田隆字团队在线上发论文，论证了奈非那韦和千金藤素联用，对新冠病毒有抑制效果。研究发现千金藤素可以和病毒的S蛋白结合，避免病毒和细胞上的ACE2受体结合，阻止病毒进入细胞。

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https://keguanjp.com/kgjp_keji/kgjp_kj_smkx/pt20200427000004.html

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.039925v1

2021年7月美国芝加哥大学的团队也发现，在各种成熟药物中，千金藤素在体外抑制新冠病毒活性的效果不错。到了今年4月5日，美国梅斯医学报道，一家加拿大药企和美国FDA达成协议，准备进行千金藤素治疗轻度至中度新冠病毒感染的临床试验。北美洲的千金藤素药物，即将要从理论走到实践应用了。

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https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.039925v1

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=0e75e2356665

https://m.sohu.com/a/547900864_139908

所以，中国媒体强调中国团队的千金藤素专利能对付新冠病毒，包含一定的事实。但如果忽视了全球同步研究的背景，只强调中国团队已经拿到的成就，就会制造中国的千金藤研究进度领先全球的错觉。

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这次媒体的报道，都强调北京化工大学童贻刚团队拿到了专利。这个专利名称是“穿山甲冠状病毒（xCoV）及其应用和药物抗冠状病毒感染的应用”（专利号CN113046327B）。但是穿山甲冠状病毒（xCoV）和最近的新冠肺炎不是一回事。

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之前童贻刚团队还联合军事科学院，拿到另一个专利“千金藤素吸入药剂和制剂及其制备方法与应用”（专利号CN113827580A）。我们现在可以说穿山甲冠状病毒和正在传播的新冠病毒有很多相似性，推测现有千金藤素专利或许可以扩大应用，缓解疫情，但不应该越过科研团队，直接把可能的疗效当做必然的成果。

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https://www.patentguru.com/cn/inventor/%E9%99%88%E5%B9%BF%E7%91%9E

https://www.patentguru.com/cn/inventor/%E7%AB%A5%E8%B4%BB%E5%88%9A

最重要的一点，科技日报也提到了，最近的试验还是体外细胞试验，距离验证生物体内有效性还很远，更比不上加拿大团队准备做的临床试验。健康时报提到，千金藤素治疗新冠算“老药新用”，在程序上可以归为“药物重定位”，跳过药理学试验也就是动物试验阶段，直接进入临床试验。但就算以最快的速度完成临床试验，也未必能赶上最新的奥密克戎疫情。

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http://www.jwview.com/jingwei/html/05-17/483285.shtml

中国城市报也跟进了千金藤素的新闻。北京大学教授王一方指出，过去的两年时间里，很多国外科学家，用千金藤包含的另一种有效成分粉防己碱研发新药，后续都没有消息，可能都卡在体内试验步骤上。

历史证明，从试验室到临床，药物研发有很长的路要走，每一段路都要以千军万马走独木桥的方式，挤掉大多数候选药物，最后留下极少数成功者进入病房。目前根据一两个并不对症的千金藤素专利，就说看到了新冠特效药，有点太夸张了。

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http://www.zgcsb.com/news/jianKang/2022-05/16/a_369188.html

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科技日报这次报道千金藤素，第一段中提到了量化数据：“千金藤素达到每升10微摩尔之后，抑制冠状病毒复制的倍数为15393倍”。这是否说明过去的试验低估了千金藤素的抗新冠病毒效果？

“抑制冠状病毒复制15393倍”的说法，是一个我们媒体行业的通俗翻译，但在重大新闻上，应该配上更准确的描述。我们通过专业顾问在互联网上查询了各方面的意见，发现山东大学齐鲁医院临床药理中心郭瑞臣教授也不认同科技日报的描述方式。

郭教授认为，现在拿来做试验的千金藤素，是多种千金藤生物碱的混合成分，而混合成分用摩尔表示显然不准确。至于15393倍这个表达方式明显不合适，药学术语应该用半数有效浓度，也就是半数有效浓度（EC50）来描述药效。

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按照郭教授的观点，我们团队分析了千金藤素的最新试验，包括药效、毒性和其他指标。

首先，的确应该用半数有效浓度——EC50来形容药效。EC50代表了试验物质在试验动物总体中半数产生特定反应所需的浓度，单位通常是毫克每千克或者微摩尔每升。数值越小，药物越有效。

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http://www.jwview.com/jingwei/html/05-17/483285.shtml

我们查询了科技日报报道涉及的中国专利文件，第二个专利文件，对小鼠和大鼠的动物试验说明提到了EC50。

“千金藤素对穿山甲冠状病毒（xCoV）的半数有效浓度(EC50)为0.9851微摩尔每升（μM）、对Vero E6 细胞的半数细胞毒性浓度(CC50)为39.32微摩尔每升（μM），以及选择指数(SI)为39.91”

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上文提到的选择指数（SI），是用来判断药物的使用安全范围的。半数细胞毒性浓度，就是杀死一半生物细胞的浓度。半数有效浓度，是杀死一半目标病毒的浓度。两个浓度的比值就是选择指数，大于1说明存在有效区间。比值越大，安全范围就越大。专利中提到的另外两种对比药物西拉菌素和盐酸甲氟喹，选择指数分别是3.29和3.695。从这个角度来说，千金藤素的确表现良好。

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https://www.patentguru.com/cn/inventor/%E9%99%88%E5%B9%BF%E7%91%9E

但是，拥有同样数据优势的药物，不止是千金藤素。去年和前年，国际医学界曾经对瑞德西韦抱有很高的期望，认为是可能的新冠病毒特效药。后来又有大量投入使用的辉瑞口服药，帕克斯洛维德（paxlovid）。我们可以看一下这两种药物的EC50值。

辉瑞帕克斯洛维德（paxlovid）对新冠病毒奥密克戎株的EC50是0.016微摩尔每升（μM），而瑞德西韦的EC50是是0.77摩尔每升（μM）。这个数值越小，药物越有效。瑞德西韦和千金藤素在同一个数量级，而帕克斯洛维德明显低于千金藤素。既然我们不能用帕克斯洛维德和瑞德西韦的优越数据来宣称新冠病毒已经有特效药，当然也不能现在就说数据更差的千金藤素可以改变疫情。

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不过，千金藤素毕竟是成分明确的经典药物，在某些团队的方案能走到临床试验，还是有一定底气的。连花清瘟也做过体外细胞试验，还因此得到了名人推荐，最后做下来，连花清瘟的EC50是0.43 mg/mL（毫克每毫升），而千金藤素的EC50换算到相同单位是0.00375mg/mL（毫克每毫升）。做体外抗病毒试验，连花清瘟需要用千金藤素100多倍的浓度，才有类似效果。

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https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0

https://www.cell.com/iscience/pdf/S2589-0042(21)00335-7.pdf

https://www.iivd.net/article-28960-1.html

https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/3/437341.shtm

在人类遇到新冠肺炎之前，千金藤素是升白细胞药物，有明确的临床数据。正常用药的血液浓度最高值是208.40 ng/mL（纳克每毫升），换算过来，要乘以20倍，才能达到现在的杀病毒有效浓度。

虽然这依然还远达不到千金藤素2 gm/kg（毫克每千克）的半数致死剂量，但是毕竟用量上了一个数量级，副作用不可忽视，不能贸然投入使用。

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https://www.shuzirc.com/paper/w3FZW3gBn9ghgIt78SSs.html

https://www.biovision.com/documentation/sds/B3042_SDS.pdf

从这些半程试验看，千金藤素到现在为止表现出了一定的开发潜力，但是当前的数据，还不如辉瑞帕克斯洛维德，或者瑞德西韦在同阶段的表现，而达到类似开发进度的备选药物还有很多。我们最好还是等临床试验结果出来，再庆祝千金藤素的胜利。如果一定要在当前阶段做一点结论，我们只能根据瑞德西韦一类先例说：成功概率不算大。

前面我提到过，日本早就测试过千金藤素治疗雄激素脱发问题，已经走到了动物试验层面，但拿不出有效的人类临床试验数据，所以拿不到日本皮肤病学会的推荐。现在我对千金藤素治疗新冠病毒的态度也一样。

不过，抛开临床治疗数据不说，只看基础科研成果，中国团队最新的千金藤素研究还是有一定意义的。

过去，千金藤素只在升白细胞方面有明确疗效，和瑞白，利血生、升白新、升白安、维生素B4处于同一个生态位，而且药效明显不如其他药物。童贻刚团队的研究发现了新的药效机制，千金藤素可以干扰细胞应激反应，比如内质网应激/未折叠蛋白反应，以及热休克因子1（HSF1）介导的热休克反应，从而逆转受感染细胞中大多数失调的基因和通路，发挥抗冠状病毒效果。

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新机制如果被证明成立，那么在抗病毒治疗中就多了一个工具，人类可以用新工具去对付其他冠状病毒。童贻刚团队的研究方法、筛选方法都有新意，能够提醒其他人去测试更多经典药物，测试有相似基团或者活性结构的植物提取物，寻找对抗冠状病毒的药物。

无论哪个团队走通了这条路，都可以像屠呦呦提取青蒿素一样，用现代生物医学的方法和标准，在草药中找到更多有效药物。

督工，科技日报的千金藤素新闻出来之后，很多医药企业股价的股价跟着上涨，这是合理现象吗？

当然不合理。但是，中国的A股市场本来就不是一个能讨论合理性的地方，我们只能在整体的荒谬中描述一些亮点，或者是批判完全不能接受的抢劫行为，否则就没什么可说了。就这次千金藤素事件而言，大多数相关媒体和企业的表现还可以，也比以岭药业好了100倍，所以我们要表扬一下。

5月13日，科技日报的第一篇报道，做了一个缺乏媒体道德的恶劣示范。标题是：《我科学家发现新冠治疗新药 并获发明专利授权》，这个标题包含了两个谣言，首先，童贻刚团队试验的对象并不是新冠病毒，而是穿山甲冠状病毒（xCoV）。其次，千金藤素连临床试验都没做，不是新“药”，只是一种有对付新冠病毒潜力的化合物。

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http://stdaily.com/index/kejixinwen/202205/da6873cb2eb349cdbc4b1bb2fdf56b84.shtml

紧接着，上游新闻继续扭曲社会认识，报道标题是：《科学家发现新药可抑制冠状病毒15393倍，主材为中药“地不容”》。15393倍的说法被各个媒体转载，几乎产生了新冠病毒已经被中药治愈的共识。

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https://baijiahao.baidu.com/s?id=1732696387616923186

其他的自媒体账号进一步放大错误，比如腾讯企鹅号健识局转载科技日报新闻，把标题改成了《中药抗新冠又出“神药”：千金藤素优于瑞德西韦》。

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https://new.qq.com/omn/20220513/20220513A0B4XM00.html

但是，从后续发展看，这次舆论事件，背后有人借机发财，但没有人长期推动，不像是财经方面的阴谋，只能算是媒体暴露下限的文化事件。

5月14日，科技日报发新闻的第二天，新闻场就开始恢复正常，第一财经发表了客观报道，标题是：《号称抑制新冠病毒能力靠前的千金藤素，临床试验都还没做过》，科普了一个重要逻辑，就是体外试验数据到临床应用，还有很长的距离。

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https://www.yicai.com/news/101412259.html

同一天，第一财经发了第二篇报道《号称抑制新冠病毒能力靠前的千金藤素，疗效是否被夸大》，引用业内人士的评价，质疑此前科技日报的报道。

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https://j.021east.com/p/1652502441031731?batch=b48e1e8d-4a58-4310-b35a-ecc2a266c261

5月16日，媒体开始平息股票散户的盲目操作。证券时报报道的标题是《千金药业没有千金藤素，多公司澄清关联》。

澎湃新闻5月17日的报道标题是《千金藤素抗新冠能力超强？概念股集体澄清，发明人：看好前景》。

同一天，证券日报跟进报道《千金藤素概念带热上市药企 业内人士提示跟风炒作风险》，提醒投资者注意规避风险。

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https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_18118090

http://www.ce.cn/cysc/yy/hydt/202205/17/t20220517_37587720.shtml

https://www.chinanews.com.cn/cj/2022/05-16/9756170.shtml

5月22日，经济日报发文《“千金藤素”能治新冠？新药含金量不是炒作出来的》。报道正文说：“资本市场爆炒概念，炒不出千金藤素的真正含金量。要在中药宝库里挖掘真正的金矿，还需要更多科学家投入艰苦的基础研究，也需要更多药企拿出真金白银投入临床研究。”

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https://www.chinanews.com.cn/gn/2022/05-22/9760562.shtml

自媒体方面，澎湃湃客账号胡洋大夫5月16日发表了题为《千金藤素算不算中药，需要捋一捋概念》的文章，梳理了千金藤素和中药之间的关系，指出千金藤素不属于传统意义上的中药，而且认为中医需要现代化研究。

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https://m.thepaper.cn/baijiahao_18104399

目前，国内生产千金藤素的制药企业有四家:沈阳管城制药有限责任公司，云南白药集团文山七花有限责任公司，云南生物谷药业股份有限公司，云南白药集团大理药业有限责任公司。

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http://www.21jingji.com/article/20220517/herald/917f91f40aa544b8c0c78761c78ae6ab.html

科技日报新闻报道之后，生物谷，千金药业，华北制药，尔康制药等制药企业因为公司名字或者产品名称内包含“千金”二字而股价暴涨。这些药企比较及时发布了公告，告诉股民自己和千金藤素的实际关联。

甚至云南白药这次的表现，都能算及格分，有股民因为云南白药拥有生产千金藤素能力，所以大量买进，而云南白药对媒体表态，只是说持续跟踪相关研究和临床试验的进展。

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http://www.jjckb.cn/2022-05/18/c_1310596674.htm

所以，我觉得证监会应该表扬一下千金藤概念相关企业的表现，A股市场向理性化迈出了宝贵的半步。反过来说，4月份以岭药业在连花清瘟事件中的表现就非常可疑，既不撇清关系，也不追求真相，只是闭眼享受股价暴涨的好处。现在以岭药业的股价已经掉到了22块，差不多是高点的一半。亏损的股民，应该去找吴以岭要你们的血汗钱。

回到千金藤素问题，有的企业表现及格，也有的上市企业在低水平发挥稳定，找一切机会跟风发财。比如说，睡前消息从第十期，就开始关注制造中药注射液的步长制药。这次千金藤素上了新闻，步长制药赶快表示，全资子公司山东丹红制药有限公司拥有“一种盐酸千金藤素的制备方法的发明专利”。

5月13日周五，步长药业放出消息，股价就明显上涨，周一开盘直接涨停。但是在5月17日周二，步长制药接受第一财经问答时称，公司有盐酸千金藤素专利，但是没有相关产品，股价又像跳水一样连跌两天。根据天眼查数据，丹红制药的相关专利文件为无效状态。这纯粹是利用一部分股民的韭菜心态，不割不习惯，不割对不起自己。

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https://lanfucaijing.com/index.php/index/index/wz_detail/wid/25778.html

https://www.yicai.com/video/101415240.html

除了步长制药，盘龙药业也来蹭热度，说虽然没有千金藤素的产品，但是公司已储备了从植物“地不容”中提取千金藤素的提纯技术。这些表现说明，在一部分企业开始对股民负责的同时，另外一部分企业还在努力把A股订死在3000点以下。就像裁判控制体育比赛秩序一样，证监会必须对不同的行为做出有效奖惩，中国股市才能发挥给企业正常融资的作用。