主题：【原创】死亡起源 The Origin of Death -- az09
续上，死亡起源（十一）
比线虫更复杂的，是哺乳动物在饥饿压力下的反应。其实饥饿可以导致寿命延长本就是在作为哺乳动物的老鼠的身上首先被观察到的。
2012年10月得克萨斯大学西南医疗中心（UT Southwestern Medical Center）的研究者们《eLife》杂志上发表题为《饥饿激素，成纤维细胞生长因子21（FGF-21），延长小鼠寿命》[23]的研究论文。ScienceDaily 为此还专门配发了一篇评论：《饥饿激素显著延长小鼠寿命而无需限食》 [24] 。关于Fibroblast Growth Factor-21（FGF-21）的研究是最近比较热门的一项研究，因为它和许多有趣的生命控制机制都相关。FGF-21是一种所谓的“饥饿激素”，它主要由肝脏分泌，在空腹时，肝脏会分泌这种激素以此让身体做出适应饥饿的反应，它是一种行为很像激素的生长因子。人体的其他部位包括下丘脑也会分泌这种物质。得克萨斯大学的研究者们冒着失败的风险，做了一个很昂贵的实验。他们花了几年的时间，培养了一些可以过分表达和分泌FGF-21的转基因小鼠，并观察他们的寿命。他们并没有对这些小鼠限制食物，而是提供了足够的食物，不过观察的结果是，这些FGF-21长期过量分泌的小鼠的平均寿命要比普通小鼠增加30%，特别是对于雌鼠来说，其寿命要增加40%之多！研究者对此很兴奋，该文章的共同作者、他们的药理学主席David Mangelsdorf博士说：“长期过量生成FGF21激素使得小鼠无需减少食物摄取即可获得极长的寿命。它在没有节食的情况下模拟并获得了需要通过节食才能获得的健康与益处。”
不过这次我的视点还是没有集中到小鼠的寿命的延长上，因为这我看来，这本就天经地义。我视点在FGF-21的副作用上。因为包括该文的研究者也承认，FGF-21过量分泌的小鼠要比普通的野生小鼠体型更瘦小，并且伴有严重的骨质疏松。另外，最关键的一点是，FGF-21会导致雌鼠不育！ 我们只要比较一下前面提到的线虫为什么延长了寿命，再和这个例子里面小鼠做一个对比，就可以观察到一个共同点——它们都抑制了生殖系统。
2013年8月，《Nature》的子刊《Nature Medicine》刊登了一篇文章“《FGF-21有助于神经内分泌控制雌性的生殖》（FGF21 contributes to neuroendocrine control of female reproduction）[25]，描述了过量分泌的FGF-21是如何抑制雌性小鼠的生殖系统的。文章指出，FGF-21可以抑制雌性小鼠的生殖系统，导致性腺机能减退，以及雌激素等激素的降低。而且有趣的是，FGF-21在导致雌鼠不育的同时，却也使得雌鼠获得超过雄鼠的寿命的延长。雌鼠获得的寿命的延长要比平均寿命延长高10%，达到惊人的40%。
另外，除了导致雌鼠不育以外，“饥饿激素”FGF-21会导致食物和营养并不短缺的小鼠出现严重的骨质疏松也很有趣。其实生命本就有许多类似的抑制机制。比如，当我们遇到危险逃命的时候，我们的交感神经会变得十分兴奋，而副交感神经则受到压抑，表现出来的就是与逃命相关的项目获得增强，比如心跳加快，肾上腺素大量分泌，而与迫在眉睫的危险无关的，比如生殖、胃的消化、唾液的分泌等等，都会受到抑制，体内对这些部分提供的血液也会随之减少。这本就是生物的一个非常正常的应急反应——把能量用在最需要的地方。关于骨质疏松症，我解释一下：我们体内的钙循环是和骨骼相关的，我们的骨骼即便是在成年以后也是非常活跃的，一直在经历着生长和破坏的过程，也在不停的在与身体进行钙离子的循环和交换。钙离子对于身体来说极为重要，它是机体各项生理活动不可缺少的离子。 它对于维持细胞膜两侧的生物电位，维持正常的神经传导功能，维持正常的肌肉伸缩与舒张功能以及神经——肌肉传导功能都至关重要。而我们的骨骼，正是我们身体钙离子的储藏库。正常情况下，骨骼和其他器官之间的钙离子的循环会处于一个平衡的状态。不过随着年龄的增大，在某种机制的作用下（表现之一是老年人对钙的吸收率快速下降），钙离子的循环会变得不平衡，所以常常说老年人要补钙。另外，怀孕期的妇女因为母体需要将大量的钙提供给胎儿建造身体和骨骼，也会导致母体临时性的缺钙和骨质疏松——也就是说，母体把自己库存的钙大量提供给了胎儿，导致了自己体内的钙储备的库存空虚。而“饥饿激素”FGF-21所表现出来的对生殖系统和钙离子循环的抑制，似乎和我们在危险情况下逃命时机体做出的反应类似，是一种身体在食物缺乏（或者是以为自己处于食物缺乏状态）条件下的一种适应性反应。因为我们的机体许多的通讯是靠激素传递的，所以过量分泌的“饥饿激素”FGF-21可能让我们的身体（应该也是下丘脑）以为我们处于一个食物缺乏的状态，所以，它可能通过某种机制，减缓了对骨骼对钙的吸收，以保证更加重要的器官和组织不会因缺钙而失去功能，而与此同时，骨骼中的钙库存可能还在正常释放与流失，所以最终表现出来的就是实验小鼠严重的骨质疏松。所以这些小鼠的骨质疏松和孕期妇女的骨质疏松的原因是很相似的。尽管得克萨斯大学的研究者对FGF-21所表现出来的延长小鼠寿命很兴奋，但是，我对FGF-21是否真的可以让我们健康的长寿表示怀疑，我相信应该有更加深刻而且独立的机制在作用，FGF-21只是触发了这套机制的一部分而已。
同样可以对生殖系统产生抑制，并且与肝脏分泌的“饥饿激素” FGF-21类似的，是肠胃也可以分泌“饥饿激素”。Ghrelin 就是一种由主要由肠胃分泌的“饥饿激素”，胃肠，主要是胃，在空腹状态下会产生大量的这种激素。2013 年10月，伦敦帝国学院医学研究所的Alexander N. Comninos团队在《牛津期刊》旗下的human reproduction update发表了一篇文章《肠道与脂肪分泌的激素与生殖的关系》 [26]，描述了生殖系统与上述两种激素的关系和作用机制。如图所示，肠胃分泌的“饥饿激素”Ghrelin 信号在雌性和雄性内分泌系统的生殖轴上，对生殖系统也是有强抑制作用的。
图51. 肠道分泌的激素和脂肪分泌的激素与生殖之间的关系。图中的实线代表促进作用；虚线代表抑制作用；粗线表示作用强。图中我们可以看出，肠胃的“饥饿激素”Ghrelin信号会通过下丘脑（hypothalamus）——脑垂体（Anterior Pituitary）——生殖系统睾丸（Testis）和卵巢（Ovary），对雄性和雌性的生殖系统造成强抑制。
与肝脏分泌的FGF-21类似的，肠胃产生的Ghrelin如果过量分泌的话，也可能导致骨质疏松。多数临床研究支持Ghrelin与骨量、骨密度正相关，也就是会促进骨骼生长。但是在神经性厌食症患者身上观察到的Ghrelin反常升高可引起生长激素抵抗和促肾上腺皮质激素升高，进而导致全身性骨流失以及青少年峰值骨量获得性缺失[27]。也就是说，过量分泌的Ghrelin和过量分泌的FGF-21一样，都会导致骨质疏松。
至于过量分泌的饥饿激素Ghrelin 是否能够如另一种饥饿激素FGF-21一样，也可以导致小鼠的寿命的极大延长，我没有看见相关的实验报道。相信主要还是因为这是一个需要耗时超过3年甚至4年的昂贵实验。FGF-21对小鼠的寿命延长实验是在2007年开始，2012年才出来结果。不过，在2007年左右，就已经有人开始相信Ghrelin可能可以延长寿命了。2008年11月《Life Enhancement Magazine》杂志发表了一篇文章《Ghrelin: A Mere Hormonal Appetite Stimulant or a Possible Anti-Aging Molecule》，（Ghrelin: 一个纯粹的荷尔蒙食欲兴奋剂，或者是一个可能的抗衰老分子），文中提到有证据表明，衰老可能和Ghrelin的分泌减少或者Ghrelin受到阻碍相关[28][29]。
既然空腹时产生的某些饥饿激素可以让我们长寿，那么，如果吃饱了饭后分泌的某些激素的分泌不足，会不会也让我们长寿呢？答案是肯定的。和上述两种在空腹时大量分泌的“饥饿激素”相反，我们吃饱了饭也是会大量分泌许多激素的。主要由肝脏分泌的IGF-1生长因子 （insulin-like growth factors-1）便是其中一种。IGF-1可以被译作“类胰岛素生长因子-1”，因为它的结构和功能都和胰岛素很相似，它是人体内肝细胞、肾细胞、脾细胞等十几种细胞自分泌和旁分泌的产物（也就是说人体内细胞本身就含有IGF-1）。早在1993年，加州大学的著名分子生物学家Cynthia Kenyon第一个发现了如果线虫体内IGF-1分泌不足，或者胰岛素/IGF-1受体因为基因变异而削弱（也就是线虫的daf-2基因出现突变），会使得线虫的寿命延长为普通线虫的两倍，这是非常显著的寿命的延长。这项研究也从此开启了通过寻找线虫的基因突变研究衰老机制之门。进一步的研究发现，如果胰岛素/IGF-1受体基因变异，使得受体功能削弱，那么我们可以在包括苍蝇、小鼠、甚至人类身上都观察到寿命的延长[30]。一项对世界各地的90-100岁老人的调查发现，许多人身上都发现了这个基因突变从而导致了这个受体都受到削弱。所以，体内低水平 的IGF-1或者胰岛素/IGF-1 受体受到削弱，是一个已经被大量证据证实的，可以延长寿命的因素。
图52. 与IGF-1相关的基因和信号通道被证明影响到多种生物的寿命。图片来自： http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2005.02.002
其实IGF-1的分泌不足或者受体削弱，简单来说，所代表的含义，是和饥饿激素过量分泌是一样的。都意味着食物短缺（或者让机体以为自己处于食物短缺，当然，实际情况可能要更复杂）。而且有趣的是，在哺乳动物身上观察到，低水平的IGF-1和“饥饿激素”过量分泌一样，在延长寿命的同时，都会导致小鼠生殖发育的迟缓[31] [32]，以及骨质疏松[33]。不过比饥饿激素会导致雌鼠不育好一些的是，它们的生殖系统最终还是会发育的，并不会因此不育。这其实很好理解：IGF-1水平低下代表的可能是糖和脂类等等的摄入不足，这和“饥饿激素”代表的肚子空空，完全没有食物显然轻微许多。所以，饥饿激素过量分泌会导致不育，而IGF-1水平低下只是延缓生殖，毕竟，对于生命来说，生殖才是第一要务。
有趣的是，线虫的IGF-1因素所致的寿命延长，似乎没有以牺牲健康为代价。一开始大家以为IGF-1虽然可以延长寿命，但是，它将是不健康的，比如细胞内线粒体的老化它就无法避免，所以它的老年必定行动迟缓，晚景凄凉。但最新的一则研究则颠覆了这种假设。2015年11月20日发表于《Nature Communications》的一篇文章[34]，揭示了IGF-1受体受到削弱的线虫不但能够长寿，而且也更健康。这篇文章的意义在于找到了一种可以有效描述线虫活性和健康状态的方法，并对比了IGF-1受体基因突变的线虫与普通野生线虫的健康状态。他们的研究结论是，IGF-1受体基因突变（也就是线虫的daf-2基因出现突变）的线虫，更健康，更有活力，并且表明它们的细胞的线粒体也更健康。这项研究实际上揭示了线虫的生命中内含的，可以健康的延长寿命的潜力。
说一个题外话，即便是如Cynthia Kenyon 这样的大牛，也有一个我认为是错误的观点：她认为线虫获得寿命延长主要是基因突变所致，所以她曾经提出一个问题: 从线虫到人类，寿命提高了几千倍，假设线虫是我们的祖先，那么需要积累多少个基因突变才能达到这样的效果呢？我认为她这样的想法是错误的，她还没有意识到线虫们的长寿，是来自于生命内含的那种“永生”的能力，线虫要做的，只是抑制这种能力，并在必要的时候对寿命这个变量进行调整。而且大量的证据也证明了这一点：（1）饥饿所致的线虫寿命延长就不涉及到任何的基因突变，它们也可以获得如daf-2基因突变的线虫一样的两倍的寿命；有研究表明，线虫由饥饿获得的长寿特点，也可以通过Small RNA诱导的基因静默获得，并以表观遗传的方式遗传，并且可以遗传几代[35]。Daf-2基因突变所触发的长寿，其实是个“作弊”的结果，它靠削弱胰岛素/IGF-1受体的功能获得，它其实并不是一个多么稳定的结构，这可以从大部分线虫并不拥有这个基因突变可以看出，这种突变不具有演化优势。不过这个基因突变的意义在于告诉我们：我们可以通过“作弊”的方式骗过我们的死亡机制。（2）线虫的生殖细胞也是永生的，它也无需任何基因突变；（3）线虫的近亲，多次繁殖的美洲钩虫就有超过15年的寿命，线虫的祖先，水螅则可能接近永生。它们都无需演化到人这么高级，就已经可以获得和人类一样，甚至远超我们寿命的长寿了。
可以延长线虫寿命的方法其实还有许多，比如前面已经提到，直接抑制线虫的生殖系统，它们的寿命也可以获得延长。典型的例子是具有glp-1（e2141）基因突变的线虫没有生殖细胞系，它们的寿命也可以获得延长[36]。另外，美国托马斯杰斐逊大学（Thomas Jefferson University）生物化学与分子生物学系的研究人员发现线虫中单一蛋白质的水平就可以决定线虫的寿命。线虫出生时如果没有这种被称为抑制蛋白（arrestin）的蛋白质，那么它的寿命要比正常情况大约长三分之一；如果体内有三倍这种抑制蛋白的线虫，它的寿命则会缩短三分之一。[37] [38]
为什么过量分泌的FGF-21、Ghrelin等“饥饿激素”或者IGF-1水平低下，在长期作用下，抑制了生殖系统的同时，会延长寿命呢？从演化的角度上说，生殖系统被抑制的原因只是和我们在逃命时抑制生殖系统类似，主要为了缓解食物短缺的燃眉之急，以保证机体的最低正常运转。不过，生殖毕竟还是生命的最终使命之一，不完成这个使命，它的生命就没有意义。所以，它必须要调整自己的寿命和死亡机制的触发时间，同时抑制需要消耗大量能量的器官，尽可能的延长寿命，熬到食物重新丰富的那一天，以完成生殖的任务。这是生命对食物短缺这种常见问题的一个适应机制。另外，对于人类来说，饥饿与寿命的关系，可能更加复杂。我们一方面可以观察到食物的丰富，可能会导致少年儿童的性早熟；另一方面，压力的降低却又可能延长寿命。而且每一个人生活经历都是不一样的，在众多复杂因素的共同作用下，具体到某一个个体，会有什么效果，其实还很难说。所以，现在的研究发现，通过饥饿的方法，似乎并不会让人类的寿命增加多少。
小结：从上述的压力导致寿命的减少，和饥饿对寿命的延长，以及各种基因突变，或者各种激素对寿命的影响，为我们揭示了几个重要的事实：
（1）动物拥有某种潜力使其较之正常状态存活得更长久——这个事实已经受到了广泛的承认。同时也揭示了寿命长短是可调的
（2）这些寿命的延长或缩短，或多或少，都与生殖相关。
（3）有许多不相关而且相对独立的因素，都可以导致寿命的延长。这暗示，真正控制寿命长短的机制，虽然和这些因素都有关系，却是一个和它们完全独立的机制，上面提到的这些导致寿命延长或者缩短的因素，只是恰好触发了这个独立的寿命控制机制而已。
3.2.4 关于表观遗传和压力的一些争议。
关于表观遗传和压力的关系还是存在一些争议的。毕竟，表观遗传还未被证明在任何外界压力下都会产生性状改变，它不能够像DNA遗传那样稳定可靠，另外，一些缺失的环节仍然有待发现。例如有实验表明，表观遗传的印记在没有环境压力的数代之后，可能会渐渐丢失。
当许多人在诟病并强调表观遗传的不稳定和不可持续性时，有没有想过，其实很可能，不稳定或许才是表观遗传所要强调的功能和特点啊。
很可能表观遗传的目的之一就是生物在演化过程中，它需要一个可以调节的临时变量，以此适应短期的环境变化。首先在生物生活的时候，遇到压力后，它可以马上就在自己的体内改变一些相关的甲基化水平等等，以此适应一些突然的环境变化；如果变化消失，这些甲基化也可能消失并且不将其遗传。如果这个压力强度大且持续，就有选择的将它遗传（注：是否选择遗传应该还有其他的一些机制，或许会有根据历史经验选择出来的优先级等等，因为有证据表明，基因本身或许可以决定自身是否产生甲基化，也就是说，基因自身可以控制自己的表观遗传 [39]）。通常生物在后天获得的表观遗传并不持久，这其实很好理解。因为假设表观遗传一旦获得，就会长期遗传，那么当环境又变回去了，它又怎么重新适应呢？所以，当环境再次变化，压力减轻后，表观遗传即便不是完全逐渐清除，也是应该被清除一部分的。简单的说，如果环境压力消失，该物种干嘛还要着急的承担巨大的机会成本，并消耗巨大能量，去缩短寿命，甚至自杀呢？毕竟，自杀和重启系统是要消耗包括机会成本在内的巨大成本的，况且周围环境是否能够提供足够它们这样折腾的食物与能量也是一个问题。 当压力消失时，也就是环境再次变化时，将已经不适应环境变化的表观遗传的印记逐渐抹去，也是适应自然选择的。
3.2.5 关于压力、生殖、遗传三者之间对寿命的影响的一个小结
关于压力、生殖、遗传三者之间对寿命的影响，我认为一个合理的演化论的解释是: 如果动物遭遇到短期的压力，它需要启动一个应急机制，让自己变得更强壮，更具有竞争力。但是，如果这样做没有效果，它继续遭遇到持续的强大压力，这就意味着他可能遇到一个非常强大的生存威胁，这或者是环境，或者是天敌等等造成的。关于压力传递途径，除了它们自己的生活经历以外，我相信有相当部分是由信息素传播的。当它们同类遭遇到危险甚至死亡的时候，释放出来的信息素可以传遍整个区域，压力也因此传播开来，虽然这种压力我们人类完全感受不到，但是对于它们的同类来说，却是一种有形有质的压力，并且压力的强度和信息素的浓度相关，也就是我们通常所谓的，一种死亡的气息。压力之下，它就可能需要适当的提高敏感度，同时加快生长发育和死亡速度，缩短寿命，加快世代交替。因为如果不加快世代交替，它很可能在没有生殖之前，也就是没有传宗接代之前，就已经被天敌或者环境消灭。这样发展下去，它的整个种群都有被灭绝的危险。所以，它加快世代交替，提前死亡是可以获利的，这样的个体也会被自然选择所选择出来。在生物面临压力的同时，在它还活着的时候，就通过DNA甲基化等等表观遗传反应，对自己进行适应性改变，以此同时，在世代交替的时候，将这些改变有选择的遗传给后代，这样，它后天采集到的信息就在后代身上完成了一个对变化了的环境的信号反馈循环。至于世代交替速度到底应该多快，自然选择会告诉它。世代交替过慢，可能会在生殖之前就被消灭，它不会有后代；但是，世代交替过快，也可能因为能量消耗过大，同时也因为机会成本的丧失，或者是食物的缺乏，而导致来不及世代交替而被淘汰。不过，好在演化是以个体为单位进行的，那些世代交替速度刚好落在速度最恰当的区间的个体，会被自然选择选择出来。
至于对饥饿压力的适应，则相反，它需要延长寿命并抑制包括生殖在内的许多机能以应对食物短缺。因为生殖本身以及生殖后的后代的生长发育都是高耗能的生理活动，在食物短缺时期，抑制生殖能力，以避免母体和后代因食物短缺而死亡，是对饥饿所造成的压力的一个正确的反应，这样的个体会被自然选择所选择出来。与此同时，表观遗传也要介入，饥饿所造成的压力，在造成母体长寿的同时，也是可以遗传的，这导致了后代的长寿，当然，这是一个临时变量，是可以修改的，所以，表观遗传通常只有几代的效果。2014年7月，美国哥伦比亚大学发表于《Cell》期刊的一项研究表明，线虫的饥饿经历，在延长自己寿命的同时，也是可以通过Small RNA诱导的表观遗传遗传给后代的，使得后代的寿命获得延长，而且这种遗传可以延续好几代。[35]
所以，结果就是，压力、生殖、遗传（包括表观遗传）通过相互作用和相互合作，获得了一个完美的对外界变化环境的反馈循环。
当然，这所有的一切，都有一个前提，那就是，寿命长短是双向可调的，这是由生命所内含的“永生”属性所决定的。而且生物拥有一个独立的调整自己寿命的机制，它可能和许多因素都有联系，不过这套机制本身是相对独立的。上面的大量讨论和证据，其实都已经指向了这一点。并且，相信生物的寿命绝不是某个单个因素或者单个基因控制的，现在的大部分研究，可能都只是如管中窥豹一般，只看见了豹子身上的一两片斑纹，而内在的更加深刻的全局机制，也就是那一整头豹子，尚隐藏在迷雾当中..........
待续...........请点击：死亡起源（十三）
备注与参考文献
[23] Yuan Zhang,1 Yang Xie,2 Eric D Berglund,3 Katie Colbert Coate,4 Tian Teng He,5 Takeshi Katafuchi,1 Guanghua Xiao,2 Matthew J Potthoff,4 Wei Wei,1 Yihong Wan,1 Ruth T Yu,6 Ronald M Evans,6 Steven A Kliewer,7,* and David J Mangelsdorf4， The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice，eLife. 2012; 1: e00065. Published online 2012 Oct 15. doi: 10.7554/eLife.00065
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[28] Life Extension News: Ghrelin: A Mere Hormonal Appetite Stimulant or a Possible Anti-Aging Molecule. http://www.life-enhancement.com/magazine/article/1980-ghrelin-a-mere-hormonal-appetite-stimulant-or-a-possible-anti-aging-molecule
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其实上代的死亡，对下代的生存是有进化优势的， 自然就会进化出使生物完成生育后，提前死亡的基因。生育提供多样性，死亡消灭垄断，一代一个进程。
看来闭关、辟谷、马阴藏相这些东西，有科学依据了.....
续上，死亡起源(十二）
这篇文章我一直希望用一种科普的手法来写，只是生命中的许多机制实在太复杂，很难用简单的文字来描述。我知道，如果各位看官有耐心看到这里，就会发现，这篇文章的某些部分已经开始变得有些象教科书一般的枯燥了，呵呵。不过，这篇文章中最枯燥的部分已经快过去了，下面稍微复杂一些的，是细胞的自杀（凋亡），不过，如果看过前面部分关于“受体”和“激素”的介绍以后，其实也不难理解。细胞作为我们生命中的基本单位，它们的主动自杀行为，也是本文不可绕过的部分。
3.2.6 细胞的主动自杀 ——凋亡（apoptosis)
细胞作为我们生命的一个基本单位，其实有点像一个计算机程序设计中被封装的“对象”（Object)。我们本就是从单细胞生物演化过来的，所以，这个基本单元在亿万年的演化过程中，早已演化出了它自己的一套非常独立而且被封装的机制。和计算机程序中被封装的各种“对象”或者"函数”一样，它也拥有“应用程序接口”，可以接受各种“输入参数”和“输入信号”，并对这些信号做出各种反应。它自身内部也有自己的一套独立的控制程序，有自己独立的生命控制循环。细胞各种复杂行为当中，和我们相关的话题是：它在 “永生”的同时，也是在不断的“自杀”（凋亡）的。而且，相比起细胞坏死，细胞的凋亡，是更常见的细胞死亡形式。
细胞也是会死亡的。细胞的死亡分为两种：1.细胞坏死（Necrosis）；2.凋亡（apoptosis）。
细胞坏死（Necrosis）指的是细胞或活体组织因为非正常原因造成的永久性死亡。这通常是指因外在因素造成非正常、病理性的细胞死亡，它会造成疾病，甚至个体死亡。
相对于细胞坏死，我们体内更常见的细胞死亡方式是“细胞的凋亡”（apoptosis），这是一种细胞主动的程序化自杀行为（programmed cell death）。而且，和细胞坏死不同的是，细胞的凋亡，不会引发机体的“炎症反应”。（注：“炎症反应“（Inflammation）是指我们的免疫系统中的“先天免疫系统”为移除有害刺激或病源体及促进修复的保护措施，并非如“后天免疫系统”般，是针对特定病源体。关于“炎症反应”，我们在讨论癌症的时候，还会提到。）
细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来，细胞就像是一个计算机程序中被封装的“对象”，当它接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。同时，作为一个封装对象，它内部也有一套自杀程序。当它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。它最后会分裂成许多个被细胞膜包裹的“凋亡小体”（apoptotic bodies），然后被巨噬细胞吞噬。由于整个过程中，细胞器（organelle）等细胞内容物并没有泄漏溢出，所以细胞的凋亡不会引发炎症反应。（注：细胞遭到破坏后，内容物溢出会刺激免疫系统中的“先天免疫系统”，产生红肿等炎症反应）
关于细胞凋亡，稍微详细一些的过程是这样的：
1. 外源途径：我们前面已经讨论过了，细胞表面是有许多“受体”（Receptor) 的，这些受体的作用，就是用来和“配体”（ligand）结合，接受外部给它的信号的。这个配体可以是可以是任何的小分子或离子甚至是蛋白质。这和计算机程序中，各种“封装对象”的参数及其输入方式是一模一样的。细胞的众多受体中，有些受体是所谓的“死亡受体”（death receptors），它们用来接收的，便是“死亡信号”。如下图所示，细胞表面上的FAS，TNF-R1，TRAIL-R1等等，都是“死亡受体”或者 “肿瘤坏死因子受体”，它们与配体结合，可以对细胞产生死亡激励信号，激活细胞内部的“凋亡蛋白酶”（Caspase）等等，再通过一系列的级联反应，最后导致细胞的凋亡。
2. 内源途径（也叫线粒体途径）：细胞作为一个独立的封装对象，除了接受外部信号外，它也可以感知自己本身出现的问题。比如当它的DNA受到损伤时，这套自杀机制也可能会被激发。它通过一系列程序，改变线粒体内外膜的通透性，使得线粒体内部的一些内容物（如细胞色素C等等）释放到细胞质中，然后这些物质也会激活“凋亡蛋白酶”，再通过一系列的级联反应，最后导致细胞的凋亡。大体就是这么个过程。
图55. 细胞主动自杀（凋亡）的两种信号通道。（1）外源途径，图中可以看见细胞膜上面的诸如FAS，TNF-R1，TRAIL-R1等等受体，这些受体是所谓的“死亡受体”或者“肿瘤坏死因子受体”，当它们接受到“死亡信号”，也就是那些小分子的“配体”（图中的FAS L, TNF, TRAIL等等）信号，会激活凋亡蛋白，导致细胞的凋亡。（2）内源途径，通常由线粒体触发，也会激活凋亡蛋白，导致细胞凋亡。
花上这么一小段篇幅介绍细胞的凋亡，主要是为了方便后面的讨论。总之，我们知道了，我们的细胞是浸泡在一个信号的海洋里面的，诸多信号中，有一类信号是“死亡信号”，我们的细胞可以接收“死亡信号”，并在“死亡信号”的通知下，主动自杀死亡。有这么个概念就足够了。
同时，相信大家都应该知道，我们体内的细胞是一直在死亡，一直在更新的，只是，我们体内的细胞的死亡，主要是因为细胞的主动自杀，而不仅仅是所谓的细胞的“老死”。
关于细胞的凋亡机制实际上非常复杂，同样也存在着许多未了机制，不过，我们暂时把细胞当作一个可以接受信号和参数的，和计算机程序设计中类似的，被封装的“对象”来看，也就够了………
待续..........请点击： 死亡起源（十四）
续上.........死亡起源（十三）
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说个题外话，本文一直在讨论生物的演化，不过，当我们对生物乃至细胞的了解变得越发深入后，我们是否会开始怀疑，如此复杂的机制，真的是演化出来的吗？ 呵呵。
比如，我们已经知道了，细胞是一个如我们的软件工程中经常见到的，具有“应用程序接口”，可以输入各种参数，并且有自己独立行为的“封装对象”，而钻到细胞里面，就会发现 ，里面也是完全程序化的。比如，我们的DNA的代码，是三进制的（为什么是三进制应该也很有趣，相信三进制应该是一个平衡了代码量和稳定性的一个最优选择.........。注：“三进制”的说法应该不准确，准确一些的说法，应该是“简并过的3位4进制代码”........。再注：另外，进一步的讨论，发现，冗余密码似乎也有用，它可能和蛋白质的合成速度相关。那么，“简并过的3位4进制代码”也不准确了，呵呵。谢谢楼下Diamond兄的问题，具体讨论见楼下）； 我们的DNA、RNA，蛋白质的开始复制和终止，都有如程序代码的Begin、End语句般的起始点和结束语句，甚至还要更复杂。 并且，计算机编程中使用的“多态”的概念，在我们的细胞中早已熟练运用了亿万年。然后呢，我们的整个生命，则是由细胞开始，由一个个基本模块分层（Layer)搭建的，这和计算机技术中的分层结构模型（Layer）是何其相似；它还拥有各种反馈机制，拥有非常复杂的通讯机制，所有的细胞，都浸泡在一个信息的海洋当中............
总之，太神奇了。
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4. 衰老溯源。
当我们开始了解生殖、压力、遗传及表观遗传这三大因素与生物衰老与死亡之间的关系的时候，我们就可以进行更加深入的讨论了。我们在前面已经追溯到了多细胞动物死亡的起源了，那是因为我们本是“花”，而花是会凋谢的。现在我们试着去追溯衰老的起源。和死亡的起源不一样，衰老在演化过程中的起源似乎要更加模糊许多，我相信它的起源也是逐渐演化出来的。
4.1 蹊跷的衰老
当我们握着一个两三岁小孩的鲜嫩的小手，感受到一个新鲜生命的活力的时候，我们其实很少人会想到，他身上的每一个细胞，都是以“永生”的方式，经过亿万次分裂，穿越亿万年的时光，从而展现在我们面前的。当我们观察一个新鲜生命，由受精卵开始，由干细胞进行各种组织分化，逐步构建出一个高度组织，复杂到无与伦比的全新身体的时候，我们是否怀疑过，为什么这样一个身体居然会衰老？
其实我们只需要观察一下一个婴儿的体内究竟发生了什么，赞叹之余，我们就会很自然的提出这个问题：为什么我们会衰老？
生命从一个受精卵开始，通过卵裂，形成桑椹胚、囊胚等等，然后各种干细胞通过分化，开始搭建出人体的三维框架、各种胚层，形成各种神经、器官以及骨骼的雏形。与此同时，某些组织和器官的一些细胞有序的凋亡，凋亡细胞消失后，它们原有位置形成各种空腔等等，如此这般，逐步形成一个婴儿。待婴儿出生后，他继续发育。比如他的骨骼内部不断的有旧的骨骼组织被破坏消失、被吸收，其中的钙会进入血液重新进入钙循环，同时骨垢软骨和骨膜也不断长出新的骨骼组织，于是骨骼内部的空腔扩大，骨骼长大长粗……。与此同时，人体内的各个组织器官、神经系统也是如此，不断的发育成长。另外，一些研究表明，儿童体内的“出生后干细胞”很可能与成人干细胞完全不同，它们也特别的活跃，由此表现出来的就是儿童各个组织和器官的很强的再生能力和更新能力。这个时候的身体，即便偶尔受损，身体也总是可以非常迅速的修复。他们体内活跃的干细胞，可以迅速的修复许多创伤，很多在老年时非常难以治愈的疾病，在这个时候都变得容易许多。总之，一切的一切，都向着一个欣欣向荣的方向发展，衰老和死亡似乎是一件不可能发生的事情。如果单纯从技术角度上看，这一个阶段的生命，表现出的，是一种近乎无穷的自我更新的能力。同时诡异的是，如此新鲜的组织，其实都是由有着亿万年寿命的生殖细胞所分化的。
随着身体的逐渐成熟，各种生长发育就开始缓慢下来了，各种成体干细胞逐渐减少，同时再生能力也逐渐降低。 除了血液和皮肤还一如既往的保持超强的再生能力以外，其他的组织的再生能力只是维持一个平衡。
再往后，在性成熟之前，人类的状态步入最佳时期。不过，在性成熟有生殖能力之后，大约在26岁，人类开始步入衰老。由于人类是多次繁殖动物，这导致了人类不会像许多单次繁殖动物那样迅速衰老并死亡，我们还会继续维持一段不错的状态，保证我们可以继续生殖。不过，大概在过了38岁左右的人类的最佳生殖期之后，女性或许开始逐渐进入更年期，开始失去生殖能力，人类也开始加速衰老…..。当然，这个数据是一直在变化的。由于生存压力所致，古人的衰老时间应该比我们更早一些，而我们的后代，开始衰老的时间可能还会继续推迟……。总之，似乎一切的一切，都是围绕着生殖这个最原始的目的在转。
随着我们的继续衰老，各种再生能力开始降低，各个系统和器官也随之开始退化，同时免疫系统也开始变得脆弱，于是各种癌症，各种疾病也随之袭来…….。而且，正如前面所说过的，这样的衰老景象，我们可能不会在一个15岁的少年身上看到，却可以在一个同样年龄的，器官结构以及基因都和我们十分接近的，15岁的狗的身上清楚的看到。
当我复述完我们生长、发育、成熟和衰老的全过程，在貌似天经地义的自然规律下面，难道我们不会觉得奇怪吗？ 为什么我们就不能一直保持如15岁的少年一般的朝气蓬勃？或者如一个25岁的青年一般的年轻力壮？如果生命是一个拥有超高技术的工程师的话，要维持上述的状态，在技术上很难达到吗？
4.2 衰老过程中出现的各种故障
墨菲定律告诉我们，如果事情有变坏的可能，不管这种可能性有多小，它总会发生。所以，再精巧的技术和设计，也是会有故障的情形发生的——即便是如人体这般精妙绝伦的设计。所以，虽然很罕见，但是我们还是可以找到衰老过程出现故障的个体的。
人类有一种尚未获得医学界认证，非常罕见的“高地人症候群”（Highlander Syndrome），也就是所谓的“不老症”。患了这病的人，长大及衰老都非常缓慢。典型的例子是一个韩国人，叫申孝明（音译）。他被称为“韩国彼得潘”（注：书名，《彼得潘：不会长大的男孩》），尽管他已经26岁了，但看起来却好像12岁的男孩，他甚至从未经历过青春发育期。他小时候的发育似乎很正常，直到他十几岁时，生长发育开始减缓，甚至几乎停止。医生表示，申孝明除了外表跟一般成人不同外，身体的各项机能都十分正常，至今我们还找不出他停止长大的原因，也没有药物可以医治。类似的还有一个叫Brooke Megan Greenberg (January 8, 1993 – October 24, 2013)的女孩。她一直保持大概两三岁的模样一直到20岁死亡[40]。围绕她的研究已经做了许多年，为了研究Brooke的症状，研究者们正在读取她的DNA的每一个字母，他们相信她的DNA里面藏着“不老的源泉”。不过迄今为止，他们尚未获得可信的结果，科学家们暂时把她的症状命名为代表未知的“症状X”（Syndrome X）。
Brooke和申孝明是难得的两个例子，他们不老的身体证明了一件事情：衰老或许不是一种天经地义的事情，它和死亡一样，很可能都是演化过程中引入的机制。他们的身体显然是衰老过程出现了某种故障，这个故障也为我们揭示了衰老的真相——衰老并不是，至少不完全是器官的消耗性老化，我们的身体系统本有能力维持那种“年轻”的状态的——至少表面上看起来很年轻。衰老最主要的原因和死亡一样，很可能也是一种主动的程序化行为。 或许，上面故障中，最完美的情况是身体发育成熟后，就维持22岁左右的样子一直到死——这种人或许真的存在，只是没有象上面两个例子那样惊世骇俗，引入注意罢了。当然， 上面的这两个人最终都会死亡，因为从演化的过程来看，复杂高等生物的死亡和衰老机制并不完全是一回事，死亡机制在演化过程中的引入要更早，也更原始。而严格意义上的衰老，似乎更多的表现在哺乳动物这样的高等动物身上。
与“不老症”相反的，则是同样罕见的“儿童早衰症”。儿童早老症属遗传病，身体衰老的过程较正常快5至10倍，患者样貌像老人 ，器官亦很快衰退，造成生理机能下降。病征包括身材瘦小、脱发和较晚长牙。患病儿童一般只能活到7至20岁，他们在小小年纪，就会出现如牙齿脱落，心血管硬化，关节僵硬等只有老年人，或者是与他们同龄的犬类才会出现的各种老年疾病。
与此类似的还有“成人早衰症”（Werner syndrome），患有成人早衰症的人，从20多岁开始表现出加速衰老的迹象，在50岁之前形成老年性疾病，他们一般会在50岁之前死亡。这些病症都会累及内分泌系统，免疫系统和神经系统，当然还有皮肤及结缔组织。并伴发各种老年疾病和各种肿瘤。和儿童早老症一样，成人早衰症被确信是基因缺陷所致。早期文献中提到，许多内分泌失调如甲状腺、甲状旁腺、垂体和肾上腺机能失调均可引起本病。另外，2010年1月，加拿大一个科研组在《美国实验生物学会联合会杂志》发表的一篇文章指出，维生素C可以阻止甚至逆转患成人早衰症的老鼠的加速衰老过程 [41]。关于成人早衰症与内分泌及代谢系统的关系还有待于更深入的研究。
待续............请点击： 死亡起源（十五）
备注与参考文献
[40] 请参考维基百科词条：Brooke Greenberg https://en.wikipedia.org/wiki/Brooke_Greenberg
[41] Massip L1, Garand C, Paquet ER, Cogger VC, O'Reilly JN, Tworek L, Hatherell A, Taylor CG, Thorin E, Zahradka P, Le Couteur DG, Lebel M. Vitamin C restores healthy aging in a mouse model for Werner syndrome. FASEB J. 2010 Jan;24(1):158-72.
高智慧外星人像写c++程序一样，把我们的祖先写成可自动演化的原始生物，通过时间的催化造就了我们...
那高智慧外星人又是怎么来的？
https://movie.douban.com/review/5572353/
河里有过不少帖子讨论这个电影，你挖挖就知道了。
当然电影里外星人不用c++，人家用java，噢，错了，外星人不用电脑。
即便人类是造物，但造物主也必然存在那个1，哪怕造物主也有造物主，总能追究到最初那个1。1怎么来的？所以，我不接受生命演化的“人择说”，人择存在也得假手自然，何况还有那个1。
你说DNA的三进制，是指3个碱基对应一个基因的基本程序单元（起止位或转氨酶）么？如果是这样，似乎应该算64进制啊。
谢谢您的问题，您这个问题问倒我了，呵呵。
我想了想，一时还真不知道如何回答。不过我知道，我的“三进制”的说法是有问题的。
我提到的所谓的三进制，是因为DNA或者mRNA是以三个碱基为一组编码的，但是，我们的碱基实际上有4种，说它是由3位4进制代码编码的，可能还准确一些。3位的4进制代码，它可以编出64种排列（4进制的333 = 十进制的63，它可以表示从0-63种编码），除掉3个“终止密码”外（其实还有一个“起始密码”），还有61种。我们的转运RNA （tRNA) 在携带氨基酸，合成蛋白质的时候，每种tRNA 也是只通过三个碱基来确定某个氨基酸的。不过，我们的氨基酸只有20种，对应61个编码后，这些编码是有冗余的，有所谓的遗传密码的简并性（degeneracy）， 我们会发现有多种不同的tRNA对应同一种氨基酸的情形.........
所以，细究起来，还挺复杂。呵呵。 如果您同意我的说法，我将原文改为“简并过的3位4进制编码”，这样应该会准确一些。 谢谢指正。
2016-04-06
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后来再想了想这个问题，似乎还不对，3位四进制是在DNA层面上的，如果在蛋白质层面上，似乎说它们是20进制更合适一些，毕竟有20种氨基酸.........再想想，好像20进制也有哪里不对，好像不是这样算的........已经开始糊涂了，呵呵。
另外，为什么DNA的编码要出现这样的冗余，61种排列只对应20种氨基酸？它们只是冗余而已吗？这种冗余的编码，有没有其他的用途呢？据说这些冗余编码，并非冗余，2012年3 月加州大学在《自然》的一篇报道说，它们可能和蛋白质的合成速度相关。链接出处 （By measuring the rate of protein production in bacteria, the team discovered that slight genetic alterations could have a dramatic effect. This was true even for seemingly insignificant genetic changes known as “silent mutations,” which swap out a single DNA letter without changing the ultimate gene product. To their surprise, the scientists found these changes can slow the protein production process to one-tenth of its normal speed or less.）也就是说，如果把细菌的某个氨基酸代码换成另外一个等位的可以表达同一种氨基酸的代码，蛋白质的合成速度可能会降低到1/10.
如果这些冗余有其他的用途，那在数学上那个又该如何分析呢？
河里藏龙卧虎，相信一定有数学好的河友可以说清楚这个话题。呵呵
2016-04-10
对，正是因为有这个问题，所以我还是宁可相信演化论。
这个问题的答案可能非常的简单，只是我们无法理解而已。答案就是：时间的威力。
作为一个寿命只有几十年，有较成熟文字记载的文明也不过6000年的人类来说，理解亿万年时间的概念，确实太困难了。这就仿佛让蜉蝣甚至线虫理解我们人类精彩的生活一般。而相对于亿万年的时间来说，我们的生命，甚至连蜉蝣都不如。相对于地球乃至宇宙的历史，我们的个体生命，乃至人类的文明，只是如流星闪过一般短暂.........
还是这个老问题，人的直觉受限与人的寿命，以及几十年中经历的生命，除非经过逻辑训练有比较强的逻辑能力，否则理解超越人类生命的概念有着天然的局限。
人天生有一定的逻辑能力（此乃人性与兽性之分），但是直觉在逻辑的取舍之中仍然占很大的比重，克服直觉的影响需要很多训练，大部分人不可能做到。于是这就保证了人类社会的复杂多变，非理性永远要战胜理性，这其实才是唯一理性的结论。
喜欢这个角度，继续跟进。多谢。
用的狗译，可读性不是十分好。 愿意读英文可以直接看原文
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儿童心理学的研究已经确定走向的智能设计理论自然的人为偏差，并提出一个解决方案：早期演化教进化是不好的了解学生，并令人不安的是，很多他们的科学的老师。虽然是在英国和美国的大多数学校，以上的人在第三个必修科学课程的一部分，这两个 国家的反对进化论彻底，或者认为它是由一个至高无上 ??的指导。
至关重要的是，投票的公众有发展有清晰的认识。适应自然选择，进化的主要机制，巩固当前的社会问题，如抗生素抗性，气候变化的影响以及基因与环境之间的关系的木筏。那么，为什么，尽管正式的科学教育，做智能化设计依然如此直观可信和进化如此直观不透明？而我们能做些什么呢？
发展心理学家们在非常年幼的儿童，帮助解释的智能化设计的普及确定了两个认知偏差。第一个是物种通过内部质量不能被改变（心理本质）定义的信念。第二个就是所有的东西都设计为目的（目的论）。这些偏见与如宗教文化信仰互动，但同样普遍在长大的儿童世俗社会。重要的是，这些信念越来越根深蒂固，使得正式的科学指导越来越多的困难，因为孩子的成长。
定义的本质
学龄前儿童的承诺的想法，一个物种的成员有一个内在的，不可侵犯的“本质”，使他们到底是什么。四岁的孩子有基因遗传的基本认识：即小腿被抚养长大的整个生命猪仍将哞像一头牛，而不是OINK像猪，三岁的孩子坚持认为经过手术，看起来像一个Rottwieler拉布拉多仍然是拉布拉多犬。两个岁的预测，海豚会呼吸的空气，而不是水，如果你先告诉他们，海豚，看起来像鱼哺乳动物（如狗）。
心理本质是一个功能强大的学习工具。在所有的视觉相反的证据面前，它可以让我们轻松地集团吉娃娃和大丹犬同一类别（狗）。一旦我们知道他们是熟悉的类别的成员，其他各种信息来为免费; 它们都树皮，吃肉，喜欢追逐邮差。
然而，物种是由一个不可改变的核心本质决定的理念直接违背进化论。通过自然选择适应的一个后果是，一个物种内的人群逐渐适应从一种形式到另一种，如人类和类人猿从同一祖先进化而来。心理本质是一个主要的原因，为什么进化论是如此广受儿童和成人误解。
目的论功能内疚
明祖是解释其功能而言，而非是什么原因造成他们的东西的倾向。成年人做到这一点谈文物的时候-椅子是坐在-和身体四肢-一个手操纵的事情。孩子是“混杂teleologists”。他们走了一步，甚至解释自然现象在他们的角度而言 -布什存在是因为刺猬可以在里面躲，狮子存在是因为看着动物园。
他们不仅自发地产生了自然的东西混杂目的论的解释，他们也比较科学的解释倾向于混杂目的论解释。当被问及什么是为什么岩尖更好的解释，在大多数 8岁以下的儿童中进行选择的解释，它是使动物不上坐，而不是因为“东东位堆积随着时间的推移“。不管他们多么混杂目的论在儿童中普遍存在的父母描述的世界，他们还是宗教文化，他们都在成长。
这种普遍的功能内疚既不穿不下也不是由正规的科学教育完全取代。在加速的条件下，甚至成年人在科学学科博士学位往往会说这样的淫乱目的论解释“奶牛乳房有这样农民可以挤奶'是正确的。常识性的偏见认为，一切的存在是有目的的支撑的智能化设计直观的吸引力。
我们能够克服这些心理偏差？
那么，如何才能覆盖如此广泛和顽强的认知偏差？德布科勒和波士顿大学的同事最近发表了一份有前途的，儿童友好的干预：自然选择出故事书。
当被问及如何在物种功能变更，多数低于10岁的儿童将调用一个目的论解释：长颈鹿有长长的脖子，这样可以达到更高的树叶。在确定这一点，科勒提出5-8岁儿童提供有关虚构的动物故事书：Pilosas。在故事的过程中，孩子学会一些Pilosas有长而薄的树干而另一些短而粗的树干和所有Pilosas吃虫子。天气变化和错误地下移动。用细长的树干那些Pilosas仍然能够达到错误，但那些具有短而粗的树干都没有和他们死了。只有那些细长的树干Pilosas生存和生孩子，谁也有长而薄的树干。
这对年幼的孩子一个伟大的故事，因为它起着对很多事情，他们在自然的兴趣：生命与死亡，为什么事情会是这样的原因。不仅如此，有证据表明，这样的故事可以帮助克服认知障碍的自然选择理解适应。
看了这个故事后，所有的孩子都问了一系列有关他们以前从来没有遇到过新的动物的问题。例如，'怎么长大Wilkies从大多有短腿几百年前到今天有更长的腿去了？“ 在科勒的研究，8岁的孩子大多数5-适应和繁殖的角度来解释这一变化，而不是混杂的目的论。这是他们的答复阅读故事之前相反的格局。
也许最令人兴奋的，学习似乎坚持。当这些孩子被要求对其他不熟悉的动物类似的问题，3个月以后，他们大多在适应和繁殖，而不是目的论的角度来解释随时间的变化。
如果我们改变了国家课程（再次）？
进化通常是在大约14至15岁的教给学生，因为他们为他们的GCSE课程做准备。由英国人道主义协会一直游说后，进化被列入首次在去年的英国国民小学课程。从2015年9月，学生将学习有关从6年发展，在大约10-11岁。
也许这仍然是为时已晚？科勒选择了5至8岁的孩子在这个年龄混杂目的论和心理上的本质，因为测试仍然是独立的，零碎的。她认为，10岁的他们已经合并成一个连贯的理论框架，然后得到的相互矛盾的科学解释的方式可以保持默认，肠道反应，甚至成人。
她的故事书的作品，因为它提供了另一种解释框架孩子之前，这些认知偏差的江山。她的研究结果显示，即使是非常年幼的儿童能理解的自然选择的基本机制，可以概括这个比喻来新的例子。如果聪明的设计是如此受欢迎的原因之一是因为它似乎直觉正确，可能会在解决方案是打乱这些直觉很早就？我们应该重新考虑国家课程（再一次），并开始甚至更早讲授进化论？