主题：【原创】青蒿素小传—1、引子 -- 快刀浪子

随着青蒿素临床应用增多，它的不足之处也逐渐暴露，经国内外大量恶性疟、间日疟临床验证，表明青蒿素在速效、低毒方面优于氯喹和其他抗疟药，但近期复燃率较高；制剂不够理想，难以溶于水或油，生物利用度低；杀虫不彻底，28天后复发率高达50％。为此，自1976年起，中国科学家在青蒿素的基础上继续研究，相继开发出了多个疗效更好、副作用更低的青蒿素类半合成衍生物，主要有蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素等。

1976年，中科院上海药物所李英教授和课题组成员在合成数百个化合物的基础上，经过筛选比较，最终获得蒿甲醚。它是具有一个过氧基的倍半萜内酯的甲醚化合物，与传统抗疟药相比，具有全新的化学结构。其抗疟效果比青蒿素强5－14倍，具有特效、高效、速效、低毒以及可以多途径给药的优点。是治疗恶性疟、脑疟及抗氯喹疟等重症疟疾的首选药。但是它也存在作用时间短，复发率高等缺点。

1995年在日内瓦出版的WHO热带病研究所的第12辑论文集肯定了蒿甲醚的功效，同年蒿甲醚被收入WHO的《基本药物核心目录》。适用于各种疟疾，包括恶性疟、凶险型疟疾及对其他抗疟药已产生抗药性的疟疾的治疗，同时适用于危重病人。此外蒿甲醚还可以预防与治疗血吸虫病。

与抗疟中草药研究同步进行的抗疟化学药研究也取得了重要突破，化学合成小组的研究人员从奎宁的结构改造入手，合成了几十个同类化合物，经过各个方面探索，最后把主要精力集中在芴甲醇类，在反复试验筛选后锁定了本芴醇这一成分。结果广泛的前期研究，本芴醇于1978年正式列题，经过将近10年的艰苦攻关，在试验条件极为艰苦的条件下，最终完成了本芴醇的化学合成、分析、药理、制剂等系列研究工作。

本芴醇的优点主要有：一、疗效高：对抗氯喹疟原虫的疗效是95％；二、毒性低：属低毒和微毒的化合物，在治疗期间副作用少；三、合成方便：合成共五步，从工业上比较容易实施，工艺简单、步骤少，比较容易大规模生产。但本芴醇也具有单药使用时剂量偏大的缺点。

1987年，本芴醇获得卫生部的一类新药证书，1989年获得军内科技进步一等奖，1990年国家发明一等奖，五步法工艺1989年申请国家专利，1995年授权。

1981年3月3日至6日，全国疟疾防治研究领导小组于在北京召开了疟疾防治工作座谈会（简称523工作座谈会）。出席会议的有北京、上海、广东、广西、云南、四川、江苏、山东、河南、湖北等省、市、自治区，广州、昆明、南京、成都军区和广西军区、上海警备区，以及部委直属科研、医药院校等部门分管这项工作的负责同志共一百一十人。会议检查了523科研规划执行情况，总结工作，表彰先进，讨论523任务分工与归口及调整523组织形式后的善后工作安排等，历时14年的523项目小组到此就解散了。

1981年10月6日—11日，在我国驻世界卫生组织（WHO）代表沈家祥先生的推荐下，由联合国开发署、世界银行、世界卫生组织热带病研究培训特别规划署的赞助，WHO在北京召开了第四次疟疾化疗会议。会上屠呦呦代表中国研究人员做了题为《青蒿素的化学研究》的报告。会议讨论了中国科学家发现的青蒿素及其衍生物，一致认为青蒿素及其衍生物是一种新的化学结构类型的抗疟药，其作用方式不同于现有的其他抗疟药，且对于常用抗疟药已产生抗药性的疟原虫感染的患者疗效显著，这为今后合成一系列新衍生物和类似物奠定了基础。

这次会议之后，卫生部和国家科委牵头，成立了“中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会”，简称“青指”。“青指”的组织结构与“523项目小组”类同，是在523项目小组的基础上成立的，以卫生部、国家科委、国家医药管理总局为领导单位，聘请部分科学家担任顾问，有关协作的日常工作由中医研究院牵头负责，遇有重大问题报卫生部、国家医药管理总局审批。

鉴于青蒿素及其衍生物开发研究的任务艰巨、时间紧迫，技术条件要求较高，必须继续依靠全国大协作的模式和各部门、各单位的共同支持，因此根据攻关需要，在协作单位中划分为化学专业协作组、药理专业协作组、临床与临床药理专业协作组与制剂协作组等，以帮助指导委员会组织本专业的技术交流和制定统一研究方案。

当时指导委员会的主要任务是：组织制订与协调科研计划、提出与国外技术合作方案、组织学术交流与成果评定、提出经费分配和人员培训计划、通过实践总结我国创新药物研究与开发研究的经验。

1981年起，“青指”作为中方代表与WHO合作，双方商定，按照国际标准开发青蒿酯，进行国际注册，以便在世界范围内推广应用。1982年，WHO邀请了美国食品和药物管理局专家来华了解生产情况，因生产青蒿酯的设备条件、制剂工艺及管理规程不符合国际标准而推迟了投产。为争取时间，WHO还推荐美国华尔特里德陆军研究所与青指合作开发研究，以尽早取得国际新药登记注册的科学资料，但由于沟通基础存在较大差异，合作不欢而散。

针对青蒿素及其衍生物、本芴醇等药在应用中逐渐产生抗药性或见效慢等缺点，1986年2月卫生部和南斯拉夫劳动卫生及社会保障委员会牵头，由“青指”、中国医疗卫生器材进出口公司与南斯拉夫科尔卡制药厂签订了合作研究开发抗疟药复方蒿甲醚的协议。后由于众多原因，协议没有签署成功，但中国军事医科院微生物流行病研究所的科研人员周义清教授根据此次谈判所提出进行复方研发的思路，开始将蒿甲醚与本芴醇配伍，经过反复实验，于1990年研制出首个固定比例的的青蒿素类复方药物——复方蒿甲醚。

复方蒿甲醚是以创新的组方理念，打破的老药配伍的传统做法，用两个抗疟新药蒿甲醚和本芴醇合理配比，组成新型的复方抗疟药。蒿甲醚与本芴醇两药协同使用，克服了蒿甲醚复燃率高和本芴醇作用慢的缺点，具有控制症状快、杀灭疟原虫彻底、能快速抑杀配子体、对抗性虫株有效、延缓产生抗药性、与现有其它抗疟药无交叉抗性、使用方便、安全等特点。复方蒿甲醚于1992年获中国新药证书，1999年获军队科技进步二等奖。

复方蒿甲醚是第一个按固定比例组成的ACT药物，在全球获得了49个国家的发明专利保护和80个国家的药品注册，是我国拥有发明专利保护、获得注册国家最多的药品。迄今，复方蒿甲醚已在40多个国家/地区销售，WHO推荐该药为抗药性疟疾流行区的一线药物，世界卫生组织热带病研究培训特别规划署(WHO/TDR)、无国界医生组织(MSF)等多个国际组织和非政府组织都推荐该药作为国际抗疟援助计划的首选药品。

截止1988年6月，“青指”按原定计划完成了青蒿琥酯、蒿甲醚和青蒿素栓三种新抗疟药制剂的研究开发工作，并经卫生部批准投入生产与销售。同年与世界卫生组织、南斯拉夫的技术合作谈判也告终止，原规划的各项研究任务业已圆满结束，“青指”组织到此也走完了其重要的生命里程。