主题：【原创】坚韧不拔胃酸宁——洛赛克的故事（上） -- Silvia

哈斯勒的抑酸胃药项目开始于1966年，在项目的开始阶段，一切非常顺利，很快在大鼠试验中就发现了一些有苗头的化合物，并于1966年11月就选取了一种抑酸效果较好的，进行扩大性的动物试验。但马上在狗的身上就发现这种化合物对肝脏有毒害，而这是之前的大鼠试验中所没有的。在随后的两年里，哈斯勒的研究人员终于得到了一种有望用于人体试验的氨基甲酸酯类化合物。令人失望的是，1968年开始的小规模试验发现这种化合物依然对人的肝脏有影响。于是在还未测试其抑酸效果之前试验就又一次终止了。后来在同年合成了另一种结构相当不同的化合物，终于克服了肝脏毒性，顺利走完了初步的人体药效评估试验，但结果令人十分失望。本来在小老鼠身上作用明显的抑酸效果，在大活人身上几乎观察不到。

用了差不多四年的时间，哈斯勒的研究人员才认识到，使用大鼠进行胃药试验是不恰当的，狗才与人的反应更为接近。更为严重的打击是，阿斯特拉的高层对项目的前景产生了重重的疑虑。虽然在厄斯霍姆的游说下，他们同意继续项目，但经费减少了。而这时研究人员也对这些麻药类化合物感到黔驴计穷了。经费的缩减对于需要另起炉灶，寻找新一类化合物的工作不谛是雪上加霜。

正在这时，由于哈斯勒在β受体阻断型心血管药方面的进展，一家美国制药公司Abbott找上门来要求合作。但阿斯特拉已与瑞士的汽巴（诺华的前身）开始了合作，并将这种心血管药在北美市场的销售权卖给了汽巴。厄斯霍姆成功地把失望的美国人忽悠进了自己的胃药项目。这样哈斯勒的研究项目又获得了足够的资金，得以重新振作起来。

但从哪里开始寻找新的化合物仍然是个难题。研究人员首先在文献中搜寻合适的起点。在1972年布达佩斯的一次药物学会议上，法国药厂Servier报道了一种消炎药具有抑制胃酸的作用。由于这种化合物毒性很大，法国人已放弃了。但哈斯勒的研究人员注意到，美国的Searle公司在1967年发表了一类抑制胃酸的化合物，也包含有类似的化学结构。并且美国人也已经放弃了进一步的开发。于是哈斯勒决定以此为基础，在1972年的秋天又重新开始了项目。12名做化学合成的人员在72到74年间，通过修饰和替换各种基团，合成了两百余种化合物，并终于在其中获得了一种看起来不错的苯并咪唑类化合物H124/26，准备进行人体试验。

天有不测风云。就在试验开始前，哈斯勒发现一家匈牙利的药厂为这种新的化合物申请了专利，用于治疗肺结核。为了不使自己几年来的努力付之东流，阿斯特拉决定买下这项专利。为此厄斯霍姆特地穿越铁幕，来到布达佩斯进行谈判。当时的匈牙利还是共产党国家，实行计划经济。药厂不能直接与外国人接触，谈判必须由国家部委主导。因此瑞典人不得不忍受其不可理喻的官僚作风。经过艰苦的讨价还价，双方开始接近达成协议。可是这时又风云突变，匈牙利方面突然终止了谈判，原因是他们的专利申请被撤销了 。这样哈斯勒又逃过一劫。

由于经费短缺，满怀希望的哈斯勒研究人员将H124/26的初步试验交给了美国合作伙伴进行。但美国人在大鼠试验中发现该化合物有毒。不过同时又发现这种化合物经动物的肝脏代谢转化为一种新的化合物，具有更强的抑酸作用。于是哈斯勒转而直接合成了这种化合物H83/69。这是该胃药项目所合成的第340种化合物。正是这种化合物优越的抑酸作用，让阿斯特拉的高层允许项目再继续一年。可是在1974年的秋天，H83/69又被观察到对甲状腺和胸腺的不良作用，仍然无法开始人体试验。厄斯霍姆再一次展现了高超的游说本领，说服了高管再给一年时间。

就在这个时候，美国制药巨头史克公司报道了其英国的研发中心正在开发的新型抑酸胃药。其项目主导恰是哈斯勒的老对手，著名药物学家布拉克(James Black)。他在60年代初曾帮助帝国化工(ICI)开发了基于β受体阻断的心血管药Inderal。这种药是阿斯特拉的Seloken的重要竞争对手。这一次，他针对胃中的H2受体，找到了合适的阻断剂。又经700余种化合物的筛选，史克在1976年推出了革命性的抑酸胃药西咪替丁。后来布拉克因为开发这两种新型药物的杰出贡献获得了1988年的诺贝尔奖。

这一消息给哈斯勒的胃药项目带来了极大的压力，阿斯特拉的高层主管们对自己公司能否研发出更好的胃药充满了疑虑。不少人建议哈斯勒停掉目前的项目，也随大流，开发H2受体阻断型胃药。这一想法也不是没有道理，事实上英国的葛兰素后来就开发了药效更强的雷尼替丁（商品名Zantac善胃得），在市场上获得了空前的成功，并最终一举吞并了史克。

但厄斯霍姆力排众议，认为H2受体不单存在于胃，还分布在其他的器官。使用H2受体阻断剂抑制胃酸，有可能带来其它的副作用，因此风险更大。最终哈斯勒决定坚持走自己的路，并把西咪替丁作为药效的评估参照，坚信自己一定能够开发出更好的胃药。

为了克服H83/69的副作用，哈斯勒的研究人员通过查阅文献，又合成和试验了约50种新化合物，才找到合适的化学结构来避免对甲状腺和胸腺的不良影响。在此基础上，一种具有更强抑酸作用，又没有严重毒副作用的化合物被合成了出来。这时已是1976年底，经过十年的艰辛，整个项目终于出现了成功的曙光。

但这时哈斯勒的美国合作伙伴已经等得不耐烦了。由于对项目进展的失望和市场前景的悲观，美国人决定终止合作计划。这对哈斯勒来说，其直接影响就是研究经费又一次出现短缺。但考虑到后来洛赛克的巨大成功，美国人无疑作出了一个极其短视的决定。

万幸的是，在70年代初，瑞典政府为发展本国的药物研究，设立了专项基金，而且基金审批委员会的主席就来自哥大医学院。厄斯霍姆出面，从该项基金中申请了25万美圆，从而使项目渡过了最艰难的两年。这次新化合物没有让哈斯勒失望，在相关的动物试验中获得了满意的结果。哈斯勒开始信心满满地为下一步的人体试验做准备。

成功在望，但转瞬间又乌云密布。1978年夏天，哈斯勒的药物安全实验室突然发现这种化合物会导致狗的血管发炎。这意味着该化合物依然存在毒性。这对整个项目来说，有如一声晴空霹雳，完全出乎研究人员的预料，而高层管理也对该项目彻底失去了信心。大家都认为项目的终止看来是不可避免的了。

不过还是有人长了双慧眼的。哈斯勒从哥大聘请来的顾问富尔考注意到，在完全没有用药的对照组里，也有条狗出现了血管炎症。他建议哈斯勒在做最终决定前，先仔细研究一下其原因。很快，哈斯勒从动物试验记录中发现，所有出现问题的试验狗都是同一条母狗下的崽。进一步研究发现，这些狗都遗传了母狗有缺陷的免疫系统，当它们清除肠道寄生虫时，所服用的药物就已经造成了血管的破坏。

当哈斯勒在动物试验中排除了一切不安全因素后，瑞典卫生部在1979年批准阿斯特拉开始进行临床试验。这是自哈斯勒开始该项目以来，第一次进行评估药物抑酸作用的人体试验。小规模的临床试验获得了圆满的成功，这时厄斯霍姆已从哈斯勒的研发主管的位置上退了下来。

在进行临床试验的同时，哈斯勒又进一步研究了多种化学修饰基团的作用，合成了10余种具有更优的抑酸作用和更小副作用的类似化合物，并从中选择了1979年1月4日合成的H168/68，命名为奥美拉唑，准备进行大规模的临床试验。至此，整个项目共合成并试验了800余种化合物，如果算上合成的中间体，这个数字将达到几千种，现代药物研发工作的浩繁和艰辛由此可见一斑。

奥美拉唑的分子结构

与美国式的高科技药物研发故事不同，洛赛克的研发走的仍然是传统的老路：首先发现药效的苗头，然后改进分子结构，海选最佳化合物。在大部分研发进程中，研究人员对药效背后更本质的作用机理知之甚少。奥美拉唑类化合物的抑制酸机制直到七十年代末才开始显露出端倪。

1977年是瑞典最古老的大学乌普莎拉大学建校500周年。为此校方组织了一次有关胃的离子输运的国际研讨会。会上来自美国加州大学的沙克(Georg Sachs)教授报道了在大鼠的胃和甲状腺中发现的氢钾ATP酶。这马上吸引了参加会议的哈斯勒的研究人员的注意，因为之前的一个未通过安全试验的化合物H83/69，在抑制胃酸的同时，也影响甲状腺和胸腺。他们猜想也许这种酶就是奥美拉唑抑酸作用的关键。在会上双方就展开了热烈的讨论，随后开始了长达数年的合作研究，并最终搞清楚了奥美拉唑的作用机制：

在胃黏膜的壁细胞中分布着氢钾ATP酶。这种酶被称为质子泵，它能抽提氢离子(质子)，产生胃酸。而奥美拉唑分子能与ATP酶的活性部位结合，从而阻断了这种酶的作用，达到抑制胃酸的效果。由于氢钾ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故奥美拉唑不仅能抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制部分不受H2受体阻断剂影响的胃酸分泌。更神奇的是，奥美拉唑分子只特异性地与胃中的氢钾ATP酶起作用，对身体其他器官没有影响，因此减少了不必要的副作用。

作为药物，奥美拉唑也存在一些缺点，如对光、水和热敏感，易分解。如果制成普通服用的药片，它在到达小肠之前就会被胃酸破坏。阿斯特拉为此使用了新的制药工艺，先将奥美拉唑由耐胃酸的肠溶材料包裹，制成微胶囊，然后再将这些微胶囊压成口服药片。当药片经过胃时，发生溶解，释放出微胶囊。胶囊耐胃酸，在到达小肠后才被消化，释放出奥美拉唑分子。药物被肠黏膜吸收后，通过血液运送回到胃黏膜起作用，从而避开了胃酸的破坏。

在通过了安全试验和初步的人体疗效试验后，阿斯特拉从1981年开始陆续在全球许多国家进行大规模的临床试验，为最终上市做准备。这也是整个项目最烧钱的部分。不过想着光明的前景就在眼前了，这点花费也就不算什么了。而奥美拉唑也很争气地在病人身上显示出非凡的疗效和满意的安全性。

也许是命中的劫数未了，1984年美国的一项为期两年的癌变试验发现，服用奥美拉唑的大鼠出现了象癌症一样的肿块。这是哈斯勒从未预料到的最严重的挫折。一时间奥美拉唑的前景变得十分黯淡，所有的临床试验都被叫停，终止项目的声音又开始甚嚣尘上。

哈斯勒为此专门派出了一批研究人员前往美国，详细了解所进行的动物实验。还好，他们发现这只不过是虚惊一场。这些肿块并不是癌，而是增生的神经内分泌细胞。大鼠的这种增生现象是与其胃酸的分泌减少紧密相关的，即使被手术切除了一部分胃，大鼠也会出现神经内分泌细胞增生，但狗和人却不会。这再次说明用鼠类进行胃药试验是不可靠的。

终于经过40个国家9000名患者参加的临床试验，奥美拉唑被证明是安全的，而且疗效比当时市场上已有的H2受体阻断型胃药还要优越。1988年阿斯特拉首先拿到了瑞典的上市许可，而后也陆续得到了包括美国和日本在内的其他国家的批准。公司为新药取名洛赛克，即英文“低”和“分泌”两个词的组合。至此，历时22年的研发项目获得了完满的结束，先后有150名研究技术人员参加了项目，花费了约一亿七千万美圆，这在八十年代是一个不菲的数字，但与洛赛克日后的市场表现相比，就不值一提了。

哈斯勒二十余年的艰辛努力为洛赛克获得了进入市场的准生证。如何将技术优势变成市场领先，为公司赚来大把大把的真金白银，就要看阿斯特拉的市场营销手段了。