主题：【原创】青蒿素小传—1、引子 -- 快刀浪子

随着青蒿素临床应用增多，它的不足之处也逐渐暴露，经国内外大量恶性疟、间日疟临床验证，表明青蒿素在速效、低毒方面优于氯喹和其他抗疟药，但近期复燃率较高；制剂不够理想，难以溶于水或油，生物利用度低；杀虫不彻底，28天后复发率高达50％。为此，自1976年起，中国科学家在青蒿素的基础上继续研究，相继开发出了多个疗效更好、副作用更低的青蒿素类半合成衍生物，主要有蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素等。

1976年，中科院上海药物所李英教授和课题组成员在合成数百个化合物的基础上，经过筛选比较，最终获得蒿甲醚。它是具有一个过氧基的倍半萜内酯的甲醚化合物，与传统抗疟药相比，具有全新的化学结构。其抗疟效果比青蒿素强5－14倍，具有特效、高效、速效、低毒以及可以多途径给药的优点。是治疗恶性疟、脑疟及抗氯喹疟等重症疟疾的首选药。但是它也存在作用时间短，复发率高等缺点。

1995年在日内瓦出版的WHO热带病研究所的第12辑论文集肯定了蒿甲醚的功效，同年蒿甲醚被收入WHO的《基本药物核心目录》。适用于各种疟疾，包括恶性疟、凶险型疟疾及对其他抗疟药已产生抗药性的疟疾的治疗，同时适用于危重病人。此外蒿甲醚还可以预防与治疗血吸虫病。

与抗疟中草药研究同步进行的抗疟化学药研究也取得了重要突破，化学合成小组的研究人员从奎宁的结构改造入手，合成了几十个同类化合物，经过各个方面探索，最后把主要精力集中在芴甲醇类，在反复试验筛选后锁定了本芴醇这一成分。结果广泛的前期研究，本芴醇于1978年正式列题，经过将近10年的艰苦攻关，在试验条件极为艰苦的条件下，最终完成了本芴醇的化学合成、分析、药理、制剂等系列研究工作。

本芴醇的优点主要有：一、疗效高：对抗氯喹疟原虫的疗效是95％；二、毒性低：属低毒和微毒的化合物，在治疗期间副作用少；三、合成方便：合成共五步，从工业上比较容易实施，工艺简单、步骤少，比较容易大规模生产。但本芴醇也具有单药使用时剂量偏大的缺点。

1987年，本芴醇获得卫生部的一类新药证书，1989年获得军内科技进步一等奖，1990年国家发明一等奖，五步法工艺1989年申请国家专利，1995年授权。

1981年3月3日至6日，全国疟疾防治研究领导小组于在北京召开了疟疾防治工作座谈会（简称523工作座谈会）。出席会议的有北京、上海、广东、广西、云南、四川、江苏、山东、河南、湖北等省、市、自治区，广州、昆明、南京、成都军区和广西军区、上海警备区，以及部委直属科研、医药院校等部门分管这项工作的负责同志共一百一十人。会议检查了523科研规划执行情况，总结工作，表彰先进，讨论523任务分工与归口及调整523组织形式后的善后工作安排等，历时14年的523项目小组到此就解散了。

1981年10月6日—11日，在我国驻世界卫生组织（WHO）代表沈家祥先生的推荐下，由联合国开发署、世界银行、世界卫生组织热带病研究培训特别规划署的赞助，WHO在北京召开了第四次疟疾化疗会议。会上屠呦呦代表中国研究人员做了题为《青蒿素的化学研究》的报告。会议讨论了中国科学家发现的青蒿素及其衍生物，一致认为青蒿素及其衍生物是一种新的化学结构类型的抗疟药，其作用方式不同于现有的其他抗疟药，且对于常用抗疟药已产生抗药性的疟原虫感染的患者疗效显著，这为今后合成一系列新衍生物和类似物奠定了基础。

这次会议之后，卫生部和国家科委牵头，成立了“中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会”，简称“青指”。“青指”的组织结构与“523项目小组”类同，是在523项目小组的基础上成立的，以卫生部、国家科委、国家医药管理总局为领导单位，聘请部分科学家担任顾问，有关协作的日常工作由中医研究院牵头负责，遇有重大问题报卫生部、国家医药管理总局审批。

鉴于青蒿素及其衍生物开发研究的任务艰巨、时间紧迫，技术条件要求较高，必须继续依靠全国大协作的模式和各部门、各单位的共同支持，因此根据攻关需要，在协作单位中划分为化学专业协作组、药理专业协作组、临床与临床药理专业协作组与制剂协作组等，以帮助指导委员会组织本专业的技术交流和制定统一研究方案。

当时指导委员会的主要任务是：组织制订与协调科研计划、提出与国外技术合作方案、组织学术交流与成果评定、提出经费分配和人员培训计划、通过实践总结我国创新药物研究与开发研究的经验。

1981年起，“青指”作为中方代表与WHO合作，双方商定，按照国际标准开发青蒿酯，进行国际注册，以便在世界范围内推广应用。1982年，WHO邀请了美国食品和药物管理局专家来华了解生产情况，因生产青蒿酯的设备条件、制剂工艺及管理规程不符合国际标准而推迟了投产。为争取时间，WHO还推荐美国华尔特里德陆军研究所与青指合作开发研究，以尽早取得国际新药登记注册的科学资料，但由于沟通基础存在较大差异，合作不欢而散。

针对青蒿素及其衍生物、本芴醇等药在应用中逐渐产生抗药性或见效慢等缺点，1986年2月卫生部和南斯拉夫劳动卫生及社会保障委员会牵头，由“青指”、中国医疗卫生器材进出口公司与南斯拉夫科尔卡制药厂签订了合作研究开发抗疟药复方蒿甲醚的协议。后由于众多原因，协议没有签署成功，但中国军事医科院微生物流行病研究所的科研人员周义清教授根据此次谈判所提出进行复方研发的思路，开始将蒿甲醚与本芴醇配伍，经过反复实验，于1990年研制出首个固定比例的的青蒿素类复方药物——复方蒿甲醚。

复方蒿甲醚是以创新的组方理念，打破的老药配伍的传统做法，用两个抗疟新药蒿甲醚和本芴醇合理配比，组成新型的复方抗疟药。蒿甲醚与本芴醇两药协同使用，克服了蒿甲醚复燃率高和本芴醇作用慢的缺点，具有控制症状快、杀灭疟原虫彻底、能快速抑杀配子体、对抗性虫株有效、延缓产生抗药性、与现有其它抗疟药无交叉抗性、使用方便、安全等特点。复方蒿甲醚于1992年获中国新药证书，1999年获军队科技进步二等奖。

复方蒿甲醚是第一个按固定比例组成的ACT药物，在全球获得了49个国家的发明专利保护和80个国家的药品注册，是我国拥有发明专利保护、获得注册国家最多的药品。迄今，复方蒿甲醚已在40多个国家/地区销售，WHO推荐该药为抗药性疟疾流行区的一线药物，世界卫生组织热带病研究培训特别规划署(WHO/TDR)、无国界医生组织(MSF)等多个国际组织和非政府组织都推荐该药作为国际抗疟援助计划的首选药品。

截止1988年6月，“青指”按原定计划完成了青蒿琥酯、蒿甲醚和青蒿素栓三种新抗疟药制剂的研究开发工作，并经卫生部批准投入生产与销售。同年与世界卫生组织、南斯拉夫的技术合作谈判也告终止，原规划的各项研究任务业已圆满结束，“青指”组织到此也走完了其重要的生命里程。

在523项目中，中草药专业组立足于我国丰富的中医药资源，查阅了大量中医药典籍，进行了广泛的民间调查，并做了相应的实验室研究。截止1972年，共收集了抗疟中草药验方8470个，实验室动物筛选中草药3230个 ，在对所获得的秘方和验方进行大量筛选后，中草药组初步选定了40多种中草药配方为重点研究对象并进行了大量的临床实验，取得了丰富的第一手资料。

在古代医药书籍所记录的抗疟中药中，被提及最多的当数常山。在成书于东汉时期的我国第一步药学专著《神农本草经》中，就有“常山截疟”的记载，在其后的历代本草中，关于治疗疟疾的方剂中也大多使用了常山。因此，常山就顺理成章的成为被重点研究的抗疟中药。然而，经过大量的试验与研究工作后，结果却令人失望，常山的抗疟有效成分同时具有很强的毒性，可导致强烈的呕吐，无法应用于临床。虽然研究人员进行了大量研究工作，试图通过成分分离、结构改造等手段达到既保持疗效又控制毒副作用的目的，但经过多年的探索，投入了较大的人力、物力，虽然取得了一定的成果，却仍然没有从根本上解决问题。

除常山外，项目组对仙鹤草、鹰爪、胡椒等多个中草药或复方也进行了较深入的研究，但都没有取得突破性进展，中草药抗疟药的研究似乎陷入了山穷水复的局面。

1971年，中草药抗疟药的研究终于出现了转机，中医研究院（现为“中国中医研究院”）的科研人员在青蒿的研究上取得了重要突破。

中医研究院是从1967年开始参与523项目的，科研人员从收集整理历代医籍、本草、地方药志的单、验方入手，并走访当时中医研究院内老中医专家，搜集建院以来的有关群众来信，整理了一个从2000余方药中选编的以640种药物为主的抗疟方药集，并且在此基础上，进行实验研究，组织鼠疟筛选。经过筛选，一个又一个的研究对象被排除了，此时，青蒿这一中药品种进入科研人员的视线。

关于青蒿治疗疟疾的记载散见于一些中医典籍中，在一些地区也被作为治疗青蒿的习惯用药见诸报道，在中医研究院所拟出的重点研究药物名单中也包含了青蒿。然而，通过试验室初筛，其效果并不稳定。后来，在重新考虑对一些基础比较好的药物进行复筛时，研究人员又系统查阅有关文献，特别注意在历代用药经验中吸取药物合理提取方法的线索，以寻找突破口。此时，东晋葛洪所著的《肘后备急方》中 “青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”治“久疟”的记载引起研究人员的注意，为什么不采用常见的“水煎”提取方式，而要“绞汁”呢？是不是其有效成分性质不稳定，会受温度、酶解的影响而被破坏？在这一思路指导下，研究人员反复摸索，改进提取方法。当采用乙醇冷浸法，将温度控制在６０℃时，所得青蒿提取物对鼠疟有较高的抑制率；继续使用低沸点溶剂乙醚低温提取，对鼠疟的抗疟效价更高，而且效果稳定；将提取物用于猴疟，也取得肯定的效果。

1972年3月，在南京召开的中草药专业会议上，中医研究院科研人员屠呦呦将这一研究成果向各参会单位进行了通报，并详细了介绍提取过程。与会的专家、领导对这一结果给予了高度评价，认为应该继续深入研究。

1972年8-10月，中医研究院科研人员用青蒿的乙醚粗提物在海南昌江县和解放军302医院进行了30例疟疾病人观察，包括恶性疟疾9例、间日疟20例、混合疟1例，获得较为满意的疗效。其中9例恶性疟的效果为7例有效，这是以前的研究中从未达到的效果。

受到这次试验结果的鼓舞，科研人员准备一鼓作气取得更大突破，然而却又遇到了意想不到的挫折。1972年12月，中医研究院科研人员将再次从青蒿中获得的提取物进行提纯，获得结晶，将其定名为青蒿素Ⅱ。在初步完成药理毒性实验后，于1973年9月-10月在海南昌江县进行了人体试验，然而结果却很不理想，参加治疗的3例间日疟患者，有2例有效，1例无效；5例恶性疟患者中，1例有效，2例无效，2例出现心脏早搏的严重反应，试验无法继续进行。是什么原因导致试验结果出现如此大的差异？研究人员百思不得其解，中医研究院对青蒿抗疟的研究一时陷入了停顿。（注：直到今天，对于这一问题也没有明确的解释，一些专家推测，可能是由于中医研究院所使用的药材购自药材公司，而作为中药青蒿使用的药材较为混乱，导致了其成分不稳定，因而第二次所获得的结晶与第一次的粗提物成分差异较大。）

就在中医研究院的青蒿研究遇到挫折之时，参与523项目的其他单位受到启发，先后在青蒿的抗疟研究上取得突破。

1973年，山东省寄生虫病防治所借鉴1972年南京523中草药专业会议青蒿研究的经验，采用产自本省的药材黄花蒿进行了抗鼠疟效价观察，在取得较为满意的结果的基础上，又用山东黄花蒿粗提物进行了30例间日疟病人观察，证明杀灭疟原虫即时疗效超过氯喹3日疗法。在临床取得满意效果的基础上，从1973年4月开始，山东省寄生虫病防治所又与山东省中医药研究所协作，进行粗提物的精制研究，于1973年11月从山东黄花蒿中分离出抗疟有效单体，定名为“黄花蒿素”。

与此同时，云南523中草药专业研究组对于青蒿抗疟的研究也取得了重大突破。1972年底，云南523办公室主任傅良书获悉中医研究院发现中药青蒿的粗提取物有抗疟作用的消息后，建议对云南的蒿属植物进行筛选，云南省药物研究所的有关科研人员立即对菊科多种蒿属植物进行了复筛 ， 。

1973年春，研究人员罗泽渊在云南大学校园偶然发现一种俗称苦蒿的蒿属植物，联想到本草书上记载该植物“烧熏可驱蚊，捣汁服可治疟”的记载，便采集了药材，并制备了不同溶剂的提取物，进行抗鼠疟的初筛。进行药效试验的黄衡在对编号为结晶Ⅲ的化合物筛选时，奇迹出现了——原本被感染得呈“满天星”状的小鼠血片中，疟原虫竟荡然无存！经过多次重复试验，结果也全部得到重现！进一步的药效学、毒理学研究证明，苦蒿结晶Ⅲ具有高效、速效、低毒抗鼠疟的特点，这一结果引起了云南523办公室的高度重视。

在药效研究的同时，研究人员还将将苦蒿的植物标本送请著名的植物分类学专家吴征镒教授鉴定，定名为菊科植物黄花蒿大头变形，简称大头黄花蒿。依照国际天然化合物命名的原则，云南省药物研究所将苦蒿结晶Ⅲ命名为“黄蒿素”。在寻找更丰富的药材来源的工程中，研究人员又发现产自四川酉阳的药材青蒿（学名黄花蒿），其黄蒿素含量比大头黄花蒿高出10倍以上，是极佳的药材来源。（对比中医研究院的工作，云南药物研究所进行的药材确认工作具有极高的价值。）

此外，云南省药物研究所还通过反复摸索，于1974年初找到了溶剂汽油法制备黄蒿素的工艺，该工艺稳定可靠、操作简便、流程短、经济合理、收率高，产品易纯化，有利于工业化生产。其后课题组在国家医药局的专家指导下，又对该方法进行了完善，并进行了10余次中试和试生产，制得黄蒿素30余公斤，有力地支持了各地的临床研究和黄蒿素结构改造。

1974年2月28日，根据各地青蒿提取物临床验证情况，全国523办公室委托中医研究院牵头，由山东、云南课题组参加，在北京召开了青蒿素专题研究座谈会，会议确定了5项任务并做了分工。计划要求云南、山东、中医研究院共同提供药品，于10月前完成150例疟疾病人的临床观察，进一步确定疗效。各单位具体分工如下：

中医研究院中药研究所：青蒿有效成分的结构鉴定、有效结晶对心脏的影响；

云南药物研究所：有效结晶临床前的药理研究；

山东省寄生虫病防治所、云南省疟疾防治研究所：临床验证150-200例：

山东省寄生虫病防治所、中医研究院中药研究所：青蒿简易制剂研究。

1974年9月，云南课题组将用溶剂汽油法获得的数百克黄蒿素制成片剂，前赴脑型疟高发区耿马进行临床试验，在所进行的三例恶性疟试验中，包括一例怀孕6月、死胎、昏迷的妇女，一例新生儿，一例脑型疟的青年，都取得了较好的效果。此后，因云南课题组人力不足，按照523办公室的安排，由李国桥率领的广东中医学院研究组协助523现场研究组，利用云南药物研究所提供的样品，于10月-12月在云南临沧、耿马地区进行了临床试验。治疗观察恶性疟11例，脑型疟3例、间日疟4例，结果表明青蒿素对疟原虫杀灭作用和病人退热时间明显优于氯喹。

山东省青蒿素研究组，由山东省中医药研究所供药于1974年5月在山东巨野进行了26例间日疟病人治疗观察，各组在服药后血内原虫均迅速转阴，原虫停止发育。包括两名孕妇在服药后也有显著疗效，且基本无副作用。

1975年4月,在成都召开了523中草药专业会议，组织了十个省、市的研究单位，制订了计划，分工协作，从青蒿资源调查、提取工艺、制剂改进、药理毒性、结构测定、临床验证等方面开展研究，将青蒿的研究工作推向了新的高潮。其后在1976年5月和1977年5月又分别于江苏高邮和广西南宁召开了会议，交流情况、研究计划、组织会战。

截止到1977年，从各个方面的研究工作都取得了很大的进展，确立了青蒿素的全新抗疟药的地位。其中，中医研究院与中国科学院生物物理研究所和有机化学研究所合作，用Ｘ－衍射方法确定了青蒿素的化学结构。结果显示，青蒿素为一具过氧基团的“倍半萜内酯”，该结构仅含有碳、氢、氧3种元素，从而突破了抗疟药必须具有含氮杂环的理论“禁区”。结果还揭示，青蒿素的抗疟活性与“倍半萜内酯”结构中的过氧基团相关，这一发现为结构改造工作打下了理论基础。昆明制药厂和昆明中医药研究还进行了青蒿素提取和生产工艺的研究。

从1974年至1977年间，用青蒿和青蒿各种制剂，分别在云南、海南、河南、山东、江苏、湖北、四川、广西以及在国外（老挝、柬埔寨）验证各类型疟疾共5000多例，均取得满意效果。

1977年3月21日至30日，在北京召开了疟疾防治科研工作座谈会，会议总结交流了几年来疟疾防治科研工作的成绩和经验，讨论制定了1977年至1980年四年科研规划，研究了进一步加强领导、组织好协作等问题。各地代表汇报交流了523中草药研究重点，特别是青蒿研究取得的成绩和进展，经过三次会战，青蒿提取物有效成分的化学结构已经确定，统一定名为青蒿素，并证明青蒿素是一个不同于已知抗疟药物的新型化合物。

1977年3月，以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》发表于《科学通报》（1977年第3期），引起了世界各国的密切关注和高度重视，次年投稿于SCIENTIA SINICA（1980年5月期刊登）.

1978年于江苏扬州召开了青蒿素成果鉴定会，鉴定会议由523领导小组主持，卫生部领导、各参加单位的领导和科研人员共100多人参加。会议确定了主要研究单位6个，主要协作单位2个、一般协作单位37个。

1979年，国家科委根据鉴定结果向共同承担青蒿素研究任务的卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理所、中国科学院上海有机化学所、广州中医学院6家单位颁发了科技发明奖。

1986年，中国中医研究院中药研究所按照当时的《新药审批办法》的要求，综合各个单位的研究成果，提交了新药申报资料，并获得了《新药审批办法》实施以来第一个一类新药证书（86卫药证字X-01号）。

1965年8月，应越南劳动党和越南政府的请求，更是为了维护中国南部边境的安全，中国开始派出部队进行“抗美援越”。

战争爆发以来，热带丛林耐药性疟疾肆虐，各方士兵都深受其苦。美军官兵被蚊子叮咬后，急发疟疾，高烧不退，大批士兵不是遭炮火炸死，而是被小小的疟原虫折磨身亡。据美方统计，疟疾造成的非战斗性减员是战斗性减员人数的四、五倍。氯喹是当时治疗疟疾的首选药物，但是，当地的疟原虫已对这种传统西药产生了抗药性，哀鸿遍野的美军官兵挣扎在战火和病魔的双重煎熬中。战场无小事，美国陆军医学研究所火速组织力量研制新一代抗疟药，先后有十四个国家的科研人员参加工作，筛选了近30万个化合物，以期找到理想药物，但最终也没有找到具有创新结构的药物。

越南方面也面临同样问题，不但无法获得被西方国家全面封锁的药品，更没有能力自己研发新药，在向苏联求助无果的情况下，越南方面紧急求助中国政府，中国高层承诺给予帮助。

1967年5月23日至5月30日，根据中央“加强热区战备和支援越南南方”的指示，针对东南亚恶性疟疾严重影响部队战斗力的情况，由周恩来总理亲自主持召开了疟疾防治药物研究工作协作会议，会上部署了研究新型抗疟药的任务，成立了疟疾防治药物研究工作协作领导小组，制定了《1967-1970年疟疾防治药物研究工作协作规划》[科十字第118号/后科字第388号]。

本次会议成立了疟疾防治药物研究工作协作领导小组，为了保密起见，此机构以召开会议的时间为代号，称为“523项目小组”，并相应设立了“523办公室”，作为研发工作的领导机构。

“523项目小组”由国家科委、国防科委、总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院各部门组成，国家科委为组长单位。领导小组下设办事机构，以中国人民解放军后字236部队（军事医学科学院）为主，中国科学院、中国医学科学院、中国医药工业公司各派相关联络员参加，办公室设在人民解放军后字236部队，负责处理日常研究协作的业务工作，交流科研情况。广东、广西、云南、四川、江苏、上海、北京等省、市、自治区和广州、昆明、成都、南京军区，以及广西军区、上海警备区等分别联合组成了“523项目地区小组”，并相应设立了办公室，主要从事日常工作的组织、协调及为后勤保障创造条件。

“523项目小组”是在“文化大革命”特定的历史条件下成立的，参与人员以军队为主，地方有关部门为辅，基本是从各单位抽调来专职从事此项工作，共有六十多个医药卫生科研机构及医药院校参与，参加研究的科研人员先后有五百多人。

在文革期间，狂热的政治理念与人们的现实生活紧密结合，控制了国家的意识形态，并渗入了每个人的日常生活。全国上下一片混乱，工厂、农村、学校、机关都难以正常运转，工农业生产严重倒退，国民经济大幅衰落。科研机构也不例外，很多科研人员被打成“反动权威”，连一般的人身自由都难以保证，更不用说从事科研工作了，没有被打倒的科研人员，也必须参加各种政治运动，很难在科研方面投入更多精力。而当时“523项目小组”这一组织由于是中央领导直接批示成立，因此权限很大，可以动用国家相关资源，在全国范围内进行物质、人员的调动，可谓“统一计划、统一规划、统一行动”，因而在那个混乱的年代为科研工作开辟出一个相对稳定的工作环境。同时，在那个时代，精神力量的巨大作用是我们现在难以想象的。物质生活的极度贫困，并没有阻止人们狂热的政治激情。对于上级布置的政治任务，相关部门及人员往往可以全力以赴、不计报酬的投入；分属于军队、地方不同系统的不同单位，往往可以在上级机构的统一指挥下，协同作业，分享信息，这也为全国大协作，完成重大项目创造了条件。

作为研究工作的指导性文件，1967年会议上讨论形成的《1967-1970年疟疾防治药物研究工作协作规划》，主要有以下特点：

（1）针对性强，重点突出

《规划》针对热带丛林地区疟疾流行的特点和部队在野战条件下的需要，以药物预防为重点，实行防治结合，集中力量打歼灭战，在两三年内研究解决；

（2）敢于打破框架，走创新的道路

克服疟原虫的抗药性是解决热区疟疾防治的关键，由于化学合成药大多已经产生抗药性，因此，经过与会代表的充分讨论，认为中药常山已有二千多年的治疗疟疾历史，拟作为研究重点。首先研究克服常山呕吐等副作用，并肯定其对恶性疟疾的效果，然后制成长效常山制剂或复方。规划中还安排了以较大的力量寻找新的化学抗疟药物和民间有效植物药或治疗方法，如针灸等。

（3）指标明确

新的抗疟药必须具备有效、安全、副作用小、使用方便、原料丰富并立足于国内等特点，在包装上，必须符合五防（防潮、防霉、防震、防热、防光）、一轻（体积小、重量轻）、二便（携带方便、使用方便）的要求。

（4）远近结合

在一年内，先从现有药物的筛选和配伍使用上提供有效药物，在两至三年内提供三至四种有效的防治新药，其中至少有一种为长效预防药。

在统一规划和各地区“523办公室”的共同协调下，全国各地523项目组研究人员秉承“任务上分工合作、专业上取长补短、技术上互相交流、设备上互通有无”的原则，分头进行抗疟药研究。相关科研人员分成五个小组来进行研发工作，各小组按照各自的研究侧重点，从不同领域共同推进，力争早日研发出抗疟新药。五个小组包括：化学合成和筛选小组、中医中药与针灸防治小组、驱蚊剂小组、药物制剂和包装研究小组、疟疾防治药现场效果观察小组。

在国内开展研究的同时，523项目组还成立了赴越学习卫生小组，选派了各机构的科研人员亲赴战场进行研究，很多研究人员也被感染上了疟疾，但仍然坚持工作，丝毫没有退缩。

正是在523项目组人员如此无私奉献的情况下，各小组的研发都取得了一定成绩，通过现有药物的组合，开发出一些能够在一定时间内有效的复方制剂，如用于短期预防的“防一”、“防二”、“防三”等，部分缓解了部队面临的问题，但同时仍有很多困难无法克服，包括药效不够持久、急救药品副作用过大、抗药性无法解决等。

针对以上问题，在1971年又召开了二次疟疾防治药物研究工作协作会议，对第一个五年规划的执行情况进行了总结，并根据存在的问题探讨商定了第二个五年规划的要求，明确了以研制无抗药性的长效预防药，高效、速效治疗药，抢救凶险型恶性疟疾的急救药以及根治药物为重点。

根据周总理1971年5月28日的指示，由中国医学科学院、军事医学科学院和广州、昆明军区，广东、云南省革委会共同组成的抗药性问题工作组，于1971年6月下旬至11月中旬，分别在海南、云南西双版纳的勐勒、保山地区盈江县和援寮工程部队，对法国里什医生防治疟疾处方进行了实地试用，共进行了3098人预防和213人治疗效果观察。结果发现此药是不同于氯喹的另一类型的抗疟药方，对恶性疟疾有较好的预防效果，但是服药剂量大，副反应较多，预防效果在三周后下降，控制疟疾的症状缓慢，不宜用于治疗症状较重的恶性疟病人。后虽经多方改进结构，但仍然无法有效克服上述缺点。