主题：【原创】毒药也是药——砒霜的故事 -- Silvia

看了水涓和兰凯的贴子，不自量力，来个狗尾续貂。

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砒霜是一种有着悠久历史的天然剧毒药，其主要成分为三氧化二砷。在古埃及时代，人们就已经发现单质砷在空气中燃烧的产物有剧毒,所以他们把这种毒药叫做“火毒药”。以后在阿拉伯地区和古代罗马都有使用这种毒药的记载。而古希腊人更进一步认识到砒霜与雄黄、雌黄都是含砷化合物，因此把雄黄叫做“红砷”，雌黄叫做“黄砷”，而砒霜则称为“白砷”。

砒霜

砒霜的毒性很强，进入人体后能破坏某些细胞呼吸酶，使组织细胞不能获得氧气而死亡；还能强烈刺激胃肠粘膜，使粘膜溃烂、出血；亦可破坏血管，发生出血，破坏肝脏，导致因呼吸和循环衰竭而死。由于砒霜的水溶液无色无臭无味，投毒后很难被受害者察觉，因此在历史上经常被用做阴谋杀人的工具。拿破仑和光绪皇帝都死于被人砒霜下毒，大家熟悉的潘金莲毒杀武大郎一案，用的就是砒霜。可以说砒霜深刻地影响了人类历史的进程。

毒药也是药。在中国古代虽然认识到“砒乃大热大毒之药，而砒霜之毒尤烈”，“古方并不入药，惟烧炼丹石家用之”。但根据以毒攻毒的原则，时有医生将砒霜用于治疗某些疑难险恶的病症，获得出奇制胜的效果。如《太平圣惠方》用砒霜丸治“妇人脉不通，结为瘀块”，外用砒霜膏治“久恶疮”；《本草纲目》记载有“砒石解毒治壅、烂肉，蚀瘀腐、瘰疬”等。

在早期西方医学界，针对砒霜的药用价值也有“小剂量的毒药是良药”的说法。16世纪时巴拉塞尔苏斯就用它治疗梅毒。最著名的砒霜药是“福勒溶液”，起源于18世纪的英国。1771年时伦敦的托马斯威尔逊在市场上推出了一种成分保密的抗疟疾的口服滴剂。斯塔福德的托马斯福勒医生用后觉得效果不错，想自己配一些。于是他找人分析了这种滴剂的化学成分，并采用将砒霜和碳酸氢钾共煮的方法合成了一批仿制品。经他本人试验，认为这种溶液对疟疾、发热和周期性头痛颇有效。后来这种砒霜溶液被称为“福勒溶液”，收录进了1809年的英国药典和1820年的美国药典。

福勒溶液

在整个19世纪，除了疟疾外，福勒溶液还被用于治疗梅毒和锥虫病。这可能间接启发了后来的特效药申凡纳明的发明。此外，许多医生还按照经验方法用这种“万金油”医治过多种其它疾病，如皮肤癌、乳腺癌、高血压、胃出血、心绞痛、慢性风湿病等。更匪夷所思的是，由于砒霜的毒性能引起毛细血管发脆破裂，使人的脸颊看起来红润健康，因此福勒溶液还曾经被当作营养液服用。

福勒溶液治疗白血病的报道最早见于19世纪后期。1878年美国波斯顿医院发现这种溶液能够使病人的白细胞数量减少，具有治疗白血病的潜力。进入20世纪，由于发明了更好的药物，福勒溶液不再被用于治疗疟疾、梅毒和锥虫病。在化疗发明之前，福勒溶液主要被用于治疗白血病。并且直到二战前，放疗之后服用福勒溶液仍然是治疗慢性骨髓性白血病的一种常用疗法。但当时对白血病的了解不够深入，一个人如果得了白血病，几乎就相当于被判了死刑。福勒溶液只不过治标不治本。而且这种药需要口服，病人的耐受性不好，砒霜的毒副作用也较明显。在战后随着更安全有效的治疗方法的问世，福勒溶液也慢慢地成为了历史。

本来我们关于砒霜药的故事到这里也就结束了，但70年代在哈尔滨医科大学开始的一项研究，又把砒霜的药用价值带回了人们的视野。通过现代科学的方法，砒霜最终被发展成为一种治疗急性早幼粒细胞白血病的特效药，并重新燃起了世人对砒霜抗肿瘤的研究兴趣。

时间回溯到文革中期的1972年暮秋，黑龙江省肿瘤防治办公室接到革命群众反映，说是林甸县民主公社卫生院有一位老中医有治疗癌症的验方，因为效果不错，吸引了众多患者前去就医。于是省卫生厅马上派出了以哈尔滨医科大学第一附属医院的张亭栋为首的5人调查组前去了解情况。

张亭栋

当时的交通极不方便，张亭栋们先坐了一天火车，第二天又在乡间的长途汽车上摇了一天，第三天再搭乘马车，才到达民主公社卫生院。在这里他们见到了这位满脸皱纹的老中医，可惜他的名字现在已经没有人能想起来了。方子很简单，成分就是三样：砒石、轻粉和蟾酥，用石磨混合碾磨成药粉。根据病灶的不同，让病人用水吞服，或将药粉涂抹在皮肤或伤口上。

出乎这些省城医学专家的意料，这种看起来既不卫生，也不科学的验方真还有效。一些肝癌的患者反映自从用了这种药粉后就不疼了，一些宫颈癌的患者反映用药后阴道分泌物比以前少了，直肠癌病人的便血也减轻了。

老中医的这一验方是祖上传下来的，最初使用的是药捻子，治疗鼠疮，也即淋巴腺结核。后来无意中发现能治疗皮肤癌，于是就试着用于其他类型的癌症。1971年，下乡巡回医疗的哈医附一院的药剂师韩太云帮着把药捻子改成了水针剂，进行肌肉注射，效果更快。因为当时是71年3月份，所以人们称这个药为“713注射剂”或“癌灵注射剂”。

调查组回来后，向省卫生厅做了汇报。1973年省肿瘤防治办公室召开会议，将这一少花钱治大病的“713注射剂”向全省推广。但终因其毒性太大，患者往往不能耐受，也少有医生敢用，“713”渐渐无人再提了。

张亭栋却没有就此放过这一线索。作为血液病的专家，很自然就想到了白血病。白血病俗称“血癌”，是一种造血组织的恶性肿瘤。其病理特征是在骨髓和造血组织中有广泛的异常白细胞增生及浸润其他组织器官。在周围血液中，白细胞有质与量的改变，数目增多或减少，并伴有幼稚细胞增多。由于异常白细胞增生而影响造血组织的正常造血，临床常有贫血、发热、出血及肝、脾淋巴结肿大等征象。白血病的发病率虽然在肿瘤发病率中排第6位，但在儿童和青少年恶性肿瘤的发病率和死亡率中均占第1位。这一验方既然对实体瘤有效，那么也有可能能够治疗白血病，张亭栋在和领导交流，得到支持后，开始组织人员做一些动物实验和临床研究。

临床观察发现，713注射剂对一些白血病同样有效，但其副作用也很明显。有些病人用药后，血压立即升高，头痛剧烈；有的病人还出现蛋白尿和肾功能损伤。因此如何从药方中剔除有害物质，提纯出真正起作用的成分成了第一道必须迈过的槛。

由于种种原因，很多中药都是少量有效成分与一大堆不明成分的混合体。在作用机理完全未知的情况下，有效成分的识别与分离不是一件容易的事。好在这一药方只有三味药，其中一味的成分还比较简单。哈医的研究人员将原方分成两组，一号配方由砒霜和轻粉组成，二号配方则包括砒霜和蟾酥。实验发现两组配方都有效，但连续注射一号配方，病人常出现蛋白尿。考虑到轻粉是汞剂，会影响肾功能，于是决定去掉轻粉。而二号配方的副作用是病人血压飓升，在认定是蟾酥所致后将其去除。因此在第二轮实验中，就只用到了砒霜，研究人员惊奇地发现疗效未减。再进一步直接使用纯的亚砷酸（即三氧化二砷的水溶液），效果依然很好。于是最终认定药方中真正起作用的是三氧化二砷。这真是太幸运了。如果有效成分是含在蟾酥中，那又不知道要多花多少工夫。

由于口服砒霜直接作用在胃肠道，会造成粘膜损伤。因此确定了静脉注射亚砷酸的给药方式，毒性会大大减轻，也更有利于病人吸收。通过摸索，每日的剂量定在了10毫克。这一剂量的砒霜能很快被人体代谢掉，而不至于造成器官损伤。

经过二十年的临床实践，哈医附一院最终确定砒霜对急性早幼粒细胞白血病有非常显著的疗效，总缓解率达到90%，其中一74年发病的病人经过治疗迄今依然健康存活。这种治疗方法成本较低，也比较安全，其毒副作用不比其它治疗方法严重。尤其对经维甲酸等化疗药物治疗后，产生耐药性和复发的病人，砒霜疗法不缔是“雪中送炭”。

在1994年的一次国内学术会议上，哈医附一院的研究人员遇见了来自上海瑞金医院王振义研究组的同行。王振义教授在白血病的研究领域可是相当有名的人物。他的研究团队1986年在体外试验取得成功的基础上，国际上首次用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病，取得十分满意的效果。他们的方法副作用少、不抑制造血、不引起出血、使用方便（只要口服）、价格低廉，成为治疗这类白血病的一种国际标准治疗方法。全反式维甲酸现在也成为治疗该病的一线用药。

王振义的研究组

很快两个研究组建立了合作关系。随后的研究发现，砒霜不仅能终止癌细胞的分裂，杀死癌细胞，还能诱导癌细胞“改恶从善”转变为正常细胞。进一步的分子水平研究发现，维甲酸和砷剂是通过不同的途径，靶向作用于该型白血病的同一关键致病基因编码的蛋白质。在两药共用的“协同靶向治疗”临床试验中，90%以上的患者长期无病生存，从而使早幼粒细胞白血病有可能成为人类第一个基本可治愈的急性粒细胞白血病。

Trisenox注射液

2000年用亚砷酸静脉注射液治疗急性早幼粒细胞白血病获得了美国食品和药品管理局(FDA)的许可，亚砷酸注射液也以商品名Trisenox在美国市场上销售。更重要的是，砒霜抗白血病的研究打开了一扇新的大门（Nature文章常用语），开阔了抗癌研究的思路和视野，激发了对其它含砷化合物，如雄黄、雌黄和美拉砷醇等的抗癌作用的探索。目前，砒霜抗癌的神奇效果还有望拓展至其他实体瘤治疗中。初步的研究结果显示，砒霜对肝癌、食管癌、胃癌和骨髓瘤等有乐观的疗效，对泌尿生殖系统和淋巴系统的恶性肿瘤可能有一定抑制作用。

• ※ 西河文萃 第25期 2009年8月11日 ※中