主题：【原创】方舟子与转基因的安全 -- 花大熊

到现在，许多科学家及多家跨国公司仍坚持认为，BT是一种可以在人体的肠道内分解且不会对人体有任何危害的蛋白质。但来自加拿大的的科学家已经在妊娠和非妊娠女性的血液中测到一种杀虫蛋白—Cry1Ab，并且在胎儿的血液中，也检测到这种毒素，这表明，其可以母婴传播

非常靠谱的文字。作为不搞转基因的我，把他当成一篇非常直白的文献综述来看。科学，应当有前瞻性，否则只是一些现象甚至常识的堆砌。不幸的是，很多科班学生仍以此作为自己尊严的起点。

原文地址：一片乱象——转基因作物的不确定性作者：SMACs

一片乱象——转基因作物的不确定性

引言

转基因生物，国际上称基因改造生物（Genetically modified organizations, GMOs），或者基因工程（Genetically engineered, GE）作物。从第一个转基因生物出现，到现在已经有二十几年。最早上市的转基因食品是在上世纪九十年代的美国，然而美国人没那么爱科学，直至2008年美国一项民意调查仍显示有近一半的人很少或根本没有听说过转基因食品[1]。可是在中国转基因食品推广赶上了网络时代，我没有数据，但我相信不知道转基因食品的人口比例会低得多，因为连超市里的油品导购都会给老太太推荐“非转基因”这个卖点。中国人重视吃的文化恐怕也是原因之一。转基因这个词似乎大家都很熟悉，以至于在网络上引起大大小小的论战，现实中则有人去质问力主推广转基因水稻的张启发教授的学术会场。其实正如三聚氰胺奶粉一样，中国老百姓很多都是被迫成了“科学家”。食品安全的红灯四处闪烁，老百姓对此真的已经很紧张。农业部的官老爷们究竟有没有做过实际调查，为什么还要在天平“让人不放心”的那端继续加码？

我个人关注转基因食品大概就是那次“扰乱会场”事件后才开始的。从普通生物研究者的身份来讲，当时确实认为一些参会者问了些与会议主题无关的问题，然而从现在看去，若我在场，恐怕也会问一些有关食品安全方面，而不是具体的转基因操作方面的问题，因为，它实际上已经走出了实验室，并且希望走得更远。我也不会大骂什么“汉奸卖国贼”，只想看看张教授们的无害推广是不是那么确凿。

“自然之美”

学生物的人多半都挺热爱自然的，有时看到一棵树、一只虫、显微镜下一个细胞、一个囊泡、一个折叠得看似扭曲其实有型的蛋白质都可能会出神。稍微深刻一点，会发现每一个生物大分子，无论是它的形状、结构还是它的运作方式，其有序性简直无法用言语表达。我相信，大多数决定长期从事生物研究，尤其是基础研究的人至少在其学生时代一定是体会到了这种“自然之美”的。否则，我猜想他很难十年八年天天对着显微镜、离心机、电泳仪、试剂盒、EP管等等这些无聊东西的。对那些看到却难以表达，却又想要表达的自然之美，才是人去研究的真实动力。自然之美也是神秘之美，研究者看到一些现象想要解释它们，此时充满孩童般的好奇。但若从自然之美这个角度去看待现在的转基因，就好像达芬奇的蒙娜丽莎肖像画，被小孩子用带有颜料的水枪喷去…。

实验室会用转基因技术表达一些特定分子，看它被表达或被抑制后对细胞的影响。相对于过去用药物造成的刺激，这种方法使研究更接近分子水平，而不是细胞或亚细胞水平。然而从微观角度来看，说过去的技术不精确，是因为药物分子虽然看起来只产生了某个特定的现象，但却可能是改变了胞内整个内环境的结果，检测到的分子变化结果有可能是间接产生的。现在，利用基因技术（表达或者抑制基因）所产生的结果，它看起来更具针对性、更直接。然而，这可能也只是现在的研究者自认为的。它看似更加精确，但并不一定如此。随着研究的进一步深入，亚细胞水平到分子水平，还会进一步到亚分子水平、原子水平，并了解到分子间或分子内复杂的相互作用。科学的发展决定了所有现在能够看到的都并不是人类认识的极限或者边缘，现在的精确就是未来的粗陋，甚至可能是根本的错误。

理论上

谁来判断安全？

虽然外源基因在细胞内的表达已经是生物研究中非常成熟的技术，但是研究者很少有人关心它有什么安全问题，因为它局限在实验室中，并不向公众或环境释放。使用这一技术通常都是用于研究某个具体基因或者产物的功能，生物学真的很难或者说尚没有从理论上证明这种转移对于细胞、器官乃至个体是绝对无害的，更缺乏那种间接影响（比如通过食物链或者通过影响生态环境而对人产生影响）的研究，因为，实验室做转基因的操作并不是探讨其安全性这个目的。1983年烟草成为第一个转基因植物，1994年第一个转基因植物西红柿商品化，而2006年才开始，相关转基因农作物安全性的文献报道陡然增加。然而直至2011年，有人统计那些认为转基因食物安全的文献绝大多数来自与转基因作物商业推广直接相关的生物技术公司（“It should be noted that most of these studies have been conducted by biotechnology companies responsible of commercializing these GM plants”）[2]。更为奇特的是，生物技术公司实际上又同时充当着转基因安全性研究学术仲裁的角色。前美国农业部生物学家罗杰·比奇（转基因食品开发先驱）2011年在接受《科学美国人》采访时承认“有些公司指出，关于转基因作物的使用，过去20年来已经有过许多学术研究，它们不是不够完善，就是实验设计存在问题。结果，对这样的研究进行后续调查的许多其他科学家浪费了大量精力。…公司有理由担心一些学术研究的质量，觉得在这些情况下他们得不偿失。”[3]。若你是生物学研究者，会认为由商业利益获得者证明安全，并阻止或者仲裁学院派的安全调查这样的情况还属于正常的科学研究吗？

转基因的安全性在理论上并不成熟

Windows系统相信大家都很熟悉，我不是IT行业的，想问下在座的哪位有能力根据自己的需要改进Win 7系统的某个你希望的表现？令生物研究者头疼的是，生物的基因并不像计算机的程序或者子程序那样呈现“模块化”，在程序间依靠简单逻辑关系来运行。或者也可以说，生物基因编码的程序，人类还无法清晰其中的“逻辑”。基因的调动依赖环境信号的变化，一个信号往往会涉及多项胞内活动的变化。这样，一个生物性状往往由多个基因决定，同时，其中的每一个基因又参与着另外一些性状的调节。这意味着什么？这意味着如果你想要获得Win 7的某个表现改进，找到该子程序相应的代码，用人设定的语言书写，执行，只要不是死循环的逻辑，系统就不会崩溃。然而要改变生物的某个性状，则需要让整个网络同时对变化做出反应。如果做不到同时反应，则或者这个单独的改变无法保留，逐渐自行消失，或者网络的某个重要节点被迫超出调控范围，细胞癌变或死亡。在多细胞生物中，当发生变化的基本单位——细胞达到某个数量，就会出现症状，机体也就表现生病了。

在正常机体内，各基因都是受控表达的，而人工转入的基因是不受控的。比如，有的转基因支持者认为转入的基因仅个位数量，而植物基因成千上万，不会对植物的基因组产生很大影响。这种说法有理由被怀疑是否做过相关实验。植物基因数量虽多，但并不会同时表达，而是受控表达，一个细胞里有“沉默的绝大多数”。然而为了表达效率以及易于检测等目的，人工转入基因的拷贝数通常比植物基因组高两三个数量级，而且带有为提高表达效率的通常来自慢病毒或噬菌体的强启动子，这就使得无论是基因量还是蛋白表达量，这个人工基因及其产物都是不可能被忽略的。如果真可以被忽略，基因改造所希望达到的目的也就随之消失了。

转基因支持者经常提及该技术的“精确”，然而学习多年生物学，体会最深的就是没有什么生化反应可以用“绝对”来形容。它们往往是不完全的、处于某种平衡的和可逆的。我们假设一个精确的反应每一步99%的反应物可以变成产物，那么当五个步骤以后，终产物的精确性就只有约95%。由于生化反应都必须在温和的条件下进行，如果没有高效的酶催化，生化反应甚至无法发生。所以，决定生化反应精确性的就是酶。它们是一些具有催化功能的特殊蛋白质。酶至少由两个功能结构域构成，它们是带有识别特殊标记或结构的识别区，及结合后具有催化功能的结构域。由于既识别序列又识别空间结构，所以酶识别底物具有高度专一性。但是酶分子并不是刚性的，它们可以通过一些可变区来调节与底物的契合程度。从而酶识别的通常不是某个分子，而是某类分子。由于蛋白分子有这种即能紧密结合又具有可变性的特点，在细胞中那些需要精密度越高的催化过程，往往会有越多的蛋白分子或功能亚基形成复合体，来完成一项工作。比如负责DNA转录的RNA聚合酶II就是由多个亚基组成的大分子，其中仅有一个催化单元，而其它部分大概都是为了保证转录的准确性。说这么多只为表达一个观念，生物反应不是“一加一等于二”这种简单机械化的形式，这决定了生命体既能生存，又能对新环境做出适当调整。简单来说，生化反应不存在百分之百的精确。

从理论上分析，基因表达（expression）这个过程本身是一个多点受控的过程，跨物种转基因其实包含着一个明显的假设——两个物种之间共用相同的转录、翻译、密码、修饰等机制。然而实际的情况要复杂得多，物种差距越大，所使用的这些机制差距就越大，怎么可能保证精确？做过转基因，应该知道真核生物的基因经常无法在工程细菌中正常表达，比如包涵体的产生，表达的蛋白没有获得正确的折叠，不能形成天然的聚合形式等，请问这些是为什么？而在真核生物中，由于可变剪切（alternative splicing）、可变多腺苷酸化（alternative polyadenylation）及RNA编辑（RNA editing）的存在，已经证实一个基因有可能通过不同的剪切方式而表达出多种蛋白[4]。

来自原核生物苏云金芽孢杆菌的cry基因，由于带有一个伪装的“开关”（启动子，一段容易被聚合酶识别的核苷酸序列），插入真核生物后也会被当作真核生物基因对待，在理论上至少有三个问题产生：一是它本身插入的位置，是否会因为上、下游核苷酸而产生移码突变，造成启动子失灵或终止子失灵；二是这样无数段人造基因插入是否会破坏植物基因组结构，使原有基因产生错误表达？从而产生不希望的甚至有毒害的物质？三是更间接的，由前所述细胞组分的网络关系，这些外源蛋白是否会对细胞的正常代谢造成很大的影响，增加或减少次级代谢产物而不适于人类食用？

这一理论上的可能性，将直接否定在讨论转基因食品安全时被采用的所谓“实质相同”这个原则。事实上这些可能性最近已有代谢物组学、蛋白组学和基因组学的研究（合称omics）所证实。例如，根据2010年发表在EJEAFChe的数据，转cry基因后大米与非转基因对应物种二维电泳有约百分之十几的蛋白点不能对应[5]。基于蛋白组学变化而认为需要对转基因食品重新评估安全性的观点还有这篇文章[6]。除了蛋白组分，转基因作物的主要营养成分如几种氨基酸、脂肪酸、维生素、微量元素等也会出现很大差异，反营养物植酸无显著差异[7]。

正是由于人们有这样的担心，新的转基因品种正在研究将转入的基因处于“受控”的表达下。比如利用愈伤组织特殊的启动子代替病毒来源的启动子，或者利用叶绿体蛋白等的启动子使得Bt毒蛋白不在作物的可食用部分中表达。以及，减少使用带有抗生素抗性的筛选标记等。这样，看起来危险性就小了许多。但是，之所以将受控二字加引号，是由于转基因应用在理论上未解决的问题，所担心的除了毒蛋白的表达外，还包括转基因本身在理论上充满不确定性。

“转基因食品的危险性不高于传统育种”，我不知道这个结论是怎么得出的。我看到的第一篇关于转基因作物安全性的综述，作者得出的就是这个结论，因而我也就这个问题进行了思考。我认为将转基因与杂交育种等同或者认为"升级"的，应该先去复习一下关于等位基因（allele）的概念了。

首先，自发突变可以说这是作物进化的重要方式之一。然而是否想过真核生物与原核生物，哪种自发突变的比例要高一些？为什么？

其次，自发突变的机率是根据基因某个可检测位点突变的最终结果而得出的，而突变的最终结果是指在纠错机制作用以后的结果。被转入真核生物的基因没有相应的纠错机制，如果算突变机率，则被转入的这段基因的突变机率将高于基因组的其它部分。所以在相同突变诱导的条件下，则转基因作物的不确定性将进一步增高；

第三，传统作物的突变要成为性状改变，需要等位基因的“双重决定”，而转基因作物突变就可以影响性状，因此转基因作物的突变不确定性将远远高于传统作物。理解这一点可以参考有性生殖与无性生殖在突变率上的差别。因此，若考虑突变，则转基因作物的不确定性更应该高于传统育种。

我们吃的不是“食物”，是“信息”

在九月二十日出版的《细胞研究》(Cell research)的一篇研究中，南京大学张辰宇教授课题组展示了一项非常令人惊奇的发现——植物的微小核糖核酸（microRNA）可以通过日常食物摄取的方式进入人体血液和组织器官。并且，一旦进入体内，它们将通过调控人体内靶基因表达的方式影响人体的生理功能，进而发挥生物学作用。

外源性的植物微小核糖核酸可以在多种动物的血清和组织内检测到，并且它们主要是通过进食的方式摄入体内的。其中编号为168a的植物微小核糖核酸（MIR168a）是一种稻米中富含的同时也是中国人血清中含量最为丰富的一种植物微小核糖核酸。

体内和体外的功能性研究表明植物MIR168a可以结合人和小鼠的低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（low density lipoprotein receptor adapter protein 1）的mRNA，从而抑制其在肝脏的表达，进而减缓低密度脂蛋白从血浆中的清除。这些发现证明食物中的外源性植物微小核糖核酸可以通过调控哺乳动物体内靶基因表达的方式影响摄食者的生理功能。