主题：【原创】关于RCT与RWS -- 懒厨
家园 【原创】关于RCT与RWS -- 有补充 我已经很久没有正经写点东西了，国庆几天吃吃喝喝，现在终于有点闲暇，静下心来，网上看了一些资料，是之前最近我和中医粉争论的一个验药的方法问题。
先把关键词解释一下：
RCT （Randomised Controlled Trial）- 随机对照试验。
RWS/RWD/RWE/RWR (Real World Study/Data/Evidence/Research)真实世界研究（数据/证据），四个简写说的是同一回事，以下使用RWS这个缩写。
这两种都是方法而已，除了验药，我还见过社会问题的研究，也可以用这两种方法进行研究。而这里说的，涉及中西医之争，讨论限于验药的方法。通过一个例子来解释，应该是最容易理解的了，解释有误之处，恳请行家指点。
假如有一个新药上市，声称可以治某个病，我们要如何检验这个药效呢？
传统的做法，是使用RCT来验药，简单来说，做法如下：
1. 招募病人，有鉴定过程，需要保证两组病人的患者特征基本一致；
2. 将病人随机分成两组；
3. 一组吃安慰剂，另一组吃新药；
4. 负责的医生不知道某个病人吃的到底是安慰剂还是新药；
5. 负责发药的人，也不知道新药和安慰剂分别发给了什么人；
6. 疗程结束后，公布哪些病人吃了安慰剂，哪些病人吃了新药，然后对结果进行统计
7. 最后，再根据统计结果，如果比安慰剂的一组高很多，即可视为有效。
需要强调两点：
1. 这个方法的模式基本是固定的，无论什么药，只要遵循这个模式，满足该模式下的各个具体要求，就能获得一个可靠的结果。
2. 这个模式操作起来确实麻烦，之所以这么麻烦也要这么操作，是因为有两个因素必须排除，其一是人体有一定的自愈能力，其二是人体有一个安慰剂效应，假如一个人吃了药好了，其中的因果关系，要如何确认呢？到底是自愈，还是真的有效？ RCT的方法，正是一个有效排除干扰因素的利器。
这些年开始提出RWS的验药方法，主要的区别在于C字，Controlled, 这种验药的方法，就直接用药，也有对照组，以争议起点的清肺排毒汤为例，他们实际上就是安排了一些病人喝这个中药，另一些病人没有喝药，然后对上万个病历进行分析统计，虽然没有严格控制的对照组病人，他们从病历数据下手，尽力排除干扰数据，从而推出相应的结论。
两种方法对比，很明显，无论数据如何挖掘，RWS方法里面，安慰剂效应是无法排除的，毕竟吃了药，听说这药有用，多少会影响病人的心理。这个不是我说的，是中医药抗疫的领军人士张伯礼说的，有截屏为证：
于是，我接着上网调查，发现了这里有篇不错的文章， https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6097073/
想省时间的话，可以看两个表，第一个是两种方法的对比，
我尝试翻译一下：
对比项 RCT RWE 目的 Efficacy 验证有效性 Effectiveness 验证效果 设置 按实验设置 按真实世界情形来设置 跟进 按设计进行 按实际情况进行 治疗 固定模式 可变模式 研究对象组别 同质 非同质 参与医生 仅限调查者 多个行医者 对照项 安慰剂或挑选过的其他干预方式 多种干预方式 病人监控 持续，按研究方法进行 可变 这个表里面，最重要的是第一条，两者的目的是不一样的，RCT是用来验证药的有效性（Efficacy），RWS用来验证药的效果（Effectiveness）（注意：英文里面Efficacy与Effectiveness是有微妙的区别的，按照我的理解，Efficacy存在因果关系，Effectiveness仅是用来说明效果，其效果不一定存在因果关系）
关于Efficacy以及Effectiveness的区别，还是以上述的例子，RCT可以用来证明，排除了人体自愈以及安慰剂效应等各种干扰因素，某种药物的有效性，而RWS则不然，这个方法只会告诉大家，吃了这个药，通过一些数据的处理，可以确认有效率达到某个百分比，至于这个是否由安慰剂效应导致的，我们无法排除。
然后我们可以看一下第二个表，这个是对比这两种方法的优劣：
Advantages
Less time and cost consumption compared with RCT
- Possible to shorten the duration of clinical research
- No period needed for patient recruitment/enrollment
Presentation of the directionality for RCT
Research that cannot be done with RCT is possible
- Safe research on high-risk groups
Detection of less frequent side effects
Rapid access/easier information and data retrieval
Prediction model or high-risk group selection
Set a foundation on AI
Limitation
For correct analysis, a massive amount of data should be collected.
Much time needed for DQM
Experienced experts needed for the analysis of the massive amount of data
Lack of privacy/confidentiality/lost data
Standardized research protocol needs to be established before research
- High possibility of bias
- Possible to interpret with bias or incorrectly based on research results
简单翻译如下：
优点：
- 时间与成本较低
----有可能缩短临床研究的时间
----无需耗时招募病人
- 为RCT展示了方向
- 可在RCT不适用的情况下进行研究
----在高风险组别的研究较为安全
- 可检查出较少发生的副作用
- 迅速获取信息与数据
- 可以用于预测模型或者高风险组别的选择
- 为人工智能奠定基础
缺点：
- 如要正确的分析，需要收集数量庞大的数据
- 需要很多时间进行数据质量管理
- 需要有经验的专家对数量庞大的数据进行分析
- 存在缺少隐私，保密，数据丢失的问题
- 在开始研究之前，需要对研究方法（protocol）进行标准化处理
---- 很高的可能性出现偏差
---- 对研究结果可能存在有偏差或者不正确的解读
总结一下：
对比完两者的目的和优劣，结论显而易见，这两个方法是互补的，换言之，在RCT不适用的情况下，可以用RWS顶上，但由于没有一个固定模式，其效果取决于研究者的本领。总而言之，根本就不存在用RWS代替RCT的问题。
当然，我的话中医粉可以不信，但进行清肺排毒汤RWS研究的人的话不能不信吧？请看这里：
“若能针对清肺排毒汤开展随机对照试验，将有望进一步确证其临床疗效，并推动其广泛应用，挽救全球数以万计的新冠肺炎患者的生命。”李静补充道。
如果RWS足够完美，李静不会这么说吧？这不就默认了RWS就是不如RCT那么可靠吗？
中医想翻身，RCT这个坎是一定要过的，不要想着走捷径，用RWS就可以万事大吉了。
通宝推：从来,菜根谭,作者 对本帖的 补充(1)家园 【原创】一个RCT实操例子 -- 补充帖 最近在看一本关于数学在生活中的应用的书，碰巧看到一个例子，关于RCT的，虽然不是真实案例，但很有意思，值得说一下：
有一个治疗高血压芬塔可的新药上市，招了2000人做试验，男女数目一样，分成两组，每组1000人，做RCT的总结如下：
治疗效果 A组: 芬塔可 B组: 安慰剂 有改善 560 350 无改善 440 650 改善率 56% 35% 从结果看，似乎这药还行，但是，由于性别这个因素很重要，我们又对性别做了一下细分，结果发现是这样的：
男性：
治疗效果 A组: 芬塔可 B组: 安慰剂 有改善 40 200 无改善 160 600 总数 200 800 改善率 20% 25% 而女性：
治疗效果 A组: 芬塔可 B组: 安慰剂 有改善 520 150 无改善 280 50 总数 800 200 改善率 65% 75% 太震惊了，只不过细分了一下而已，结论居然相反！一个优于安慰剂，另一个差过安慰剂！
为啥会有这种不同呢？其实就是由于性别这个因素非常重要，而这男女在这两组之中的占比并不一样，导致合并之后得不到一致的统计结果。
既然知道了性别是很重要的因素，我们可以尝试一下同样占比的试验数据：
男性：
治疗效果 A组: 芬塔可 B组: 安慰剂 有改善 100 125 无改善 400 375 总数 500 500 改善率 20% 25% 女性：
治疗效果 A组: 芬塔可 B组: 安慰剂 有改善 325 375 无改善 175 125 总数 500 500 改善率 65% 75% 然后再看看合并的统计数据：
治疗效果 A组: 芬塔可 B组: 安慰剂 有改善 425 500 无改善 575 500 改善率 42.5% 50% 现在看，用于控制了性别这个关键变量，无论是性别分组，还是汇总，我们都能得到一致的结论，这个新药确实不如安慰剂。
这个例子简单吧，只要初中水平的数学能力，应该都能理解吧？RCT的原理就是这么简单，模式固定，自己去找变量，有对照组就是方便。
好了，轮到我来向RWS的粉丝提问了，这个药在没有安慰剂对照组的情况下，要如何操作？
先说说我的理解，RWS是直接上药，进行统计，肯定能够发现男性有20%的改善率，女性有65%的改善率，然后呢？
通宝推：光头佬,从来,见前补充 4668554 家园 男女比例如此失衡，这个怕不是RCT吧。 真正的RCT重在随机分配，两个组在统计上应该是无差异的。在1000名这么大的样本规模，两个组的男女比例竟然是4：1对1：4，说明这个实验的样本分配不是随机的，本身就不是RCT.
家园 你说的对 这个不是一个真实的例子，原本是用来示范统计学在医学方面的应用的，前面作者故意给出一个反面的例子，后面再给第二个例子，示范如何把错误纠正过来。
家园 这个例子充分说明RCT是比垃圾略好的工具 第一次合并结果，芬塔可对比安慰剂并没有明显的改善；第二次也没有明显改善，说明这个药本身就不行。
但是缩小了检测范围，出现了数据反常，这正常吗？很正常。因为血压这东西本来就是非常主观的东西，测试的时候兴奋一点，马上就会升高，相反则会降低。明显的证据是女生那一组，安慰剂也明显改善了。
用和主观意图密切相关的例子来证明RCT，本身说明了RCT仅仅对药效不明显的病来做不靠谱的微弱区分。
家园 是否垃圾是价值观的判断 我只想了解RWS会如何操作，是否比RCT更容易操作，在没有安慰剂对照组的情况下，如何判断到底是安慰剂引起的，还是真实的药效。
另外关于你说的这个：
第一次合并结果，芬塔可对比安慰剂并没有明显的改善
我给的例子是56%对35%，应该说是优于安慰剂的。
但是缩小了检测范围，出现了数据反常，
不是缩小了检测范围，而是拿着同样的数据，根据性别来分组。
另外，第一段话已经说了这个不是真实的案例，只是用来做示范的。
高血压做过太多的研究，安慰剂效应肯定已有不少历史记录做参考的了，但是，假如一种新的疾病，例如新冠，你会没有安慰剂效应的数据，RWS要怎么办？
通宝推：从来,家园 建议看统计会犯错和Regina Nuzzo关于P值的论文。 家园 理论要经过实践检验 讲真，这栋楼里，关于RWS的理论都是一套一套的，唯一见到一点操作实践的还是清肺排毒汤那篇文章，虽然没有说明白要如何排除安慰剂效应，好歹还是有实操的。
你也不用再说什么理论了，实践一下，用这个例子，做个方案出来，看看能不能说明白，你的方案如何排除安慰剂效应？
我问了陈王了，他似乎也没啥好招，要不你试试？
家园 RWS的前提是已知这个药由降血压的生理机制 且已经证明五毒，在动物试验证明疗效，在小组人群中证明有效。接下来可以征求志愿者，在住院病人身上治疗，收集数据。一年后收集到12800人的血压数据，进行各种去差异化处理，发现该数据和沿用其他降压药的，要低2%， 且没有严重副作用，最后证明该药有效。
在你的这个例子中，本来药效就不明显，范围扩大后出现数据反常的根本不可能，唯一可以推翻这种可能的，是系统性作弊。所以说RCT唯一的作用，就是对付资本的大规模作弊，提升作弊成本。
没有前面的生理机制研究，后面的RCT也好，RWS也好全身垃圾。有了生理机制的研究和多角度确认，哪怕统计数据不那么明显，在没有更好的药之前，也可以临时批准，瑞德希韦就是因为这个被FDA批准的。
就科学工具而言，RCT是垃圾，就反腐工具而言，RCT是神器。
家园 非常好奇地问个技术问题，西药真的都能实现双盲测试么 中药存在性状的不同，西药固然没这个问题，药片里是淀粉还是药物，点滴打是不是生理盐水，确实看不出来，算是“盲”的。
但有一个问题，但凡药物往往都是会引起身体反应的，感冒药可以提纯作为毒品，更不要说化疗的副作用了，在这种情况下，怎么实现受试者的“盲”呢？
家园 一般来说，都能 “但凡药物往往都是会引起身体反应的”，这话没错。同时，也要注意，非药物（安慰剂）也会引起身体反应。人体就是这么奇怪。
如果试验设计得好，这种受试者可感知的身体反应是可以“控制”的。
比如说，I期临床试验就是为了了解药物的安全性、耐受性，得到安全剂量、可耐受剂量。说白了，就是让受试者吃了没啥可感知的副反应。
还有就是，有的受试者万一真的出现了可感知的副反应，可以通过“控制”分析数据时将其“脱出”。其实他也有可能吃的是安慰剂出现了心理反应。
其实，药物临床试验并非绝对要求设对照或设盲。
比如，单臂试验，都知道目前没特效疗法，就是死马当活马医，没必要设对照组，因为对照组都是无效的。
但是对照组的设置，就是为了剔除安慰剂/自愈，这是RCT的优势。
家园 我的理解绝大部分应该都行 具体的操作，要问@夕曦 @胶州大白菜 等行家才行了。