主题：药品开发与企业和政府的角色 -- 桥上

最近一期《睡前消息》说的就是这个事。

我是2003年初换了一个课题组，方向是应用表达基因组芯片技术，在全血中研究雾霾（电焊烟雾）对健康的影响。这个课题组，开展了当时肺癌和呼吸衰竭（急性呼吸窘迫综合症，Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）两个领域最大的研究。

引起非典的病毒之所以被命名为SARS，就是因为是当时新发现冠状病毒也可以引起ARDS，而且临床上一上来就非常严重，特意起名严重急性呼吸（窘迫）综合症（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）。英文中省略了窘迫。

我虽然当时不做ARDS研究，但近水楼台，可以不断询问相关人员，而且每周的研究进展组会也要求参加，或多或少也搞个耳濡目染。

过了两、三年，我的课题做出来了，技术也相对成熟了，于是建议老板能否应用到肺癌或ARDS课题中。因为ARDS课题的样本更适合这个技术，便转做ARDS。

长话短说，很快搞到一些结果，最显著改变基因表达的是弹性蛋白酶抑制蛋白elafin，基因名是PI3（千万别和另一个著名的信号通路基因PI3K搞混了）。

当时很懵圈，这是啥东西，与ARDS有关吗？没有想到文献检索的结果让人很激动，有一个小分子化学药物，和我这个基因的功能一样（当然这个基因还有其它更有用的功能），就是用于与ARDS相关治疗的。

这个药名叫Sivelestat, 西维来司钠，是日本小野制药开发的，在日本新药审批、注册时只是用于治疗系统性炎症反应综合症(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的急性肺损伤的药物。SIRS和ARDS的重叠度是很高的。

关于PI3基因、西维来司钠药物、ARDS、非典、新冠肺炎之间复杂的病理、生理、药理关系，这里就省略了。

当时脑子一热，西维来司钠在中国有没有？一查，没有。再查国家药监局信息，居然有17个临床实验的报批记录，而且都是发生在非典时期的。再继续，发现所有临床实验都很快终止了。咋回事儿？

继续折腾文献检索，终于找到原因了。原来日本小野制药开发的西维来司钠被美国礼来制药公司独家买断，由美国主持做了一个多中心、多国家的大型临床实验。

不幸的是，这个临床实验被提前终止了，原因是与对照组相比，西维来司钠反而增加了死亡率。于是西维来司钠被废掉了，目前只在日本、韩国两个国家可以使用。所有的原料药都是中国产的。

超级郁闷，但我的文章还要写出来发表。

在写文章时，当然要引用、讨论西维来司钠和相关的临床研究，分析时突然发现，按照PI3基因和西维来司钠的病理、生理、药理作用分析，它们是预防ARDS（呼吸衰竭）发生的。可那个多中心临床实验，是在病人发生ARDS48小时以后，才被招募入组，签署知情同意，随机双盲分组，之后才开始用药。ARDS临床进展非常快，ARDS发生之后这么长时间才开始用药，当然不会看到效果了。

再详细看看多中心研究的文献，居然发现研究的负责人就是我们课题组负责ARDS临床的人（也是一个大牛，2012年主持更新了ARDS临床诊断标准），和老板讨论我的发现，他不置可否。于是只能在文章中讨论，明确说明之前临床研究的负面结果可能和实验设计错误相关，并建议今后研究这类药物应该对高风险病人预防性给药，看看是否可以防止发生ARDS，而不是治疗ARDS。我的文章在08年左右发表。

很自然的，会想到是否有可能从头做临床实验，把这个药物再推上临床应用，毕竟这是除呼吸机以外，临床重症治疗中唯一可能的药物。之后在一次美国胸科年会上，我们课题组聚餐，我坐在那个临床实验负责人旁边。喝过几轮之后，趁着酒劲儿，和他讨论这个临床实验。他很爽快承认当年的临床实验有错误，同时认可我的设计方案。继续问为什么不能使用正确的设计重新开始？他回答药物的专利保护期不足，没有药厂感兴趣做了。后来我查到，日本药厂的专利2012年到期。不到4年的专利保护期，没有药厂敢投钱做。

这对我可是一个严重打击，明明有可能救命的药物，而且是重症临床治疗中唯一的候选药物，就这么轻描淡写地给废掉了。

文章发表后，有一个期刊邀请我给一篇药物开发综述做评审。这个综述系统回顾了过去50年世界上对弹性蛋白酶抑制剂药物的开发结果，按照药理作用分4类，总共有100多种候选药物，西维来司钠是唯一部分成功，进入临床的。

真是有点儿不死心，于是与国内医院合作，验证我的结果的同时，和药监局、卫生部的人接触，看看是否可以在国内想办法，挽救这个药，无果。

一个偶然的机会，经同学介绍，和军事医学科学院一个人讨论，给了一个新的思路。创伤是ARDS产生的一个重要原因，战时伤员会有一大批发生ARDS，各国军队对ARDS都非常重视，所以如果西维来司钠可以被挽救，是可以做为战略储备药物进入军队的，另外ARDS与流感、非典等相关（当然也与这次的新型冠状病毒相关），卫生部也会考虑做战略储备药物。但这一切都有个前提，需要有国内药厂支持来做。

于是我转向与药厂接触，谈了不少大药厂，都没有下文。包括去年夏天与恒瑞接触，也是没有结果。

倒是过去几年，发现日本的研究团队，使用我文章建议的临床实验设计方案，发表了4-5个小规模临床实验，结果都是正面的。虽然于事无补，我还是对从未联系过的日本同行的执着精神表示非常尊重，顺带自我安慰一下。

中国目前的体制是整体学习借鉴美国的体制。该体制的两个核心支柱就是专利保护新药知识产权和市场的自由定价权。

由于药物研发周期长、投资巨大、失败率极高，药厂前期所有投资都需要通过自由市场药品价格的提升保证回报和利润。专利对新药的垄断性保护，保证了药厂投资的回报和利润。

但是由于专利保护期有限，药物研发周期长，消耗了大部分专利保护期。新药在获得药监部门审批进入市场后，药厂只有几年时间将之前全部投入收回，包括研发过程中同类药物失败的所有项目投入，结果必然导致美国奇高的药品价格。

欧洲原来使用类似的体制，由于不能承受高药价，出台各种法律限制。最终的结果是大型欧洲药厂都把核心转移到美国了，最终欧洲不再有新药研发了。

中国也不得不走欧洲的路子，就是通过对药品的集采来控制药价。

这套源于美欧的药物开发体制，最大程度保证了新药的质量，但是代价就是投入产出效率极低。很大部分非常有潜力的新药，由于专利保护期有限，导致研发中途夭折。这些也是药厂的投入，最终都会通过很少能够完成审批的新药，在自由市场上通过高药价收回。

这个体制的另一个缺陷就是对类似千金藤素这样的老药，研发新用途非常不利，这类项目只有临床科研的价值。但转化成药物进行临床治疗需要市场的支持，几乎没有生存的空间。

中国通过集采控制药品价格，将医疗普及到大众。同时使用美欧的专利保护思路来管理新药开发，是落后的只能跟着美国走，所以几乎不会有中国自己的创新大牌新药，只能在仿制药领域做文章。

我认为中国应该对新药开发体制进行创新。首先明确新药审批和新药保护，是两个不同的体系。新药审批体系可以借鉴欧美的体制优势，并与国际接轨；而新药保护体系则需要突破欧美仅仅依靠专利保护的思路（因新药市场垄断时间被压缩，通过短期高药价收回投入成本和利润），通过行政法规和新的法律的修改，使药厂的前期投入和利润可以通过垄断性长期低药价获得。药厂在保证新药合理价格前提下，获得延长的新药垄断保护时间，以收回新药研发投入和利润。在这个阶段后，再逐步放开进入仿制药市场竞争阶段。

这个体制可以保证合理药价，也保证药厂利益，更通过减少失败提告新药研发的效率。长期看不仅仅可以实现产业升级，甚至可以逐步吸引国际知名药厂将核心转移到中国来。

一线医生发现问题，这个时候一些高端医生就开始参与提出解决问题的方案了。

这一步很重要，往往这些脑子活，好奇心重的医生提出的思路和方向是正确的。

这可能与国外医学生打小就学习好，信心高有关。

但他们欠缺具体的科研能力，经常被嘲笑啥也不懂，劝他们回去看病人。

往后才是常规理解的新药开发。

从网上传言看，海华对国内的新药研发很矛盾。

国内业内人士的特点是特别有自信，什么都挺简单。

就是一样不好。

出好消息时，大概率是吹牛。

出负面消息时，大概率会被验证。

可能医疗器械一块有点不同，国内做非标的能力太强，可能除了顶端之外，是真的天生有优势。