主题：药品开发与企业和政府的角色 -- 桥上

我是2003年初换了一个课题组，方向是应用表达基因组芯片技术，在全血中研究雾霾（电焊烟雾）对健康的影响。这个课题组，开展了当时肺癌和呼吸衰竭（急性呼吸窘迫综合症，Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）两个领域最大的研究。

引起非典的病毒之所以被命名为SARS，就是因为是当时新发现冠状病毒也可以引起ARDS，而且临床上一上来就非常严重，特意起名严重急性呼吸（窘迫）综合症（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）。英文中省略了窘迫。

我虽然当时不做ARDS研究，但近水楼台，可以不断询问相关人员，而且每周的研究进展组会也要求参加，或多或少也搞个耳濡目染。

过了两、三年，我的课题做出来了，技术也相对成熟了，于是建议老板能否应用到肺癌或ARDS课题中。因为ARDS课题的样本更适合这个技术，便转做ARDS。

长话短说，很快搞到一些结果，最显著改变基因表达的是弹性蛋白酶抑制蛋白elafin，基因名是PI3（千万别和另一个著名的信号通路基因PI3K搞混了）。

当时很懵圈，这是啥东西，与ARDS有关吗？没有想到文献检索的结果让人很激动，有一个小分子化学药物，和我这个基因的功能一样（当然这个基因还有其它更有用的功能），就是用于与ARDS相关治疗的。

这个药名叫Sivelestat, 西维来司钠，是日本小野制药开发的，在日本新药审批、注册时只是用于治疗系统性炎症反应综合症(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的急性肺损伤的药物。SIRS和ARDS的重叠度是很高的。

关于PI3基因、西维来司钠药物、ARDS、非典、新冠肺炎之间复杂的病理、生理、药理关系，这里就省略了。

当时脑子一热，西维来司钠在中国有没有？一查，没有。再查国家药监局信息，居然有17个临床实验的报批记录，而且都是发生在非典时期的。再继续，发现所有临床实验都很快终止了。咋回事儿？

继续折腾文献检索，终于找到原因了。原来日本小野制药开发的西维来司钠被美国礼来制药公司独家买断，由美国主持做了一个多中心、多国家的大型临床实验。

不幸的是，这个临床实验被提前终止了，原因是与对照组相比，西维来司钠反而增加了死亡率。于是西维来司钠被废掉了，目前只在日本、韩国两个国家可以使用。所有的原料药都是中国产的。

超级郁闷，但我的文章还要写出来发表。

在写文章时，当然要引用、讨论西维来司钠和相关的临床研究，分析时突然发现，按照PI3基因和西维来司钠的病理、生理、药理作用分析，它们是预防ARDS（呼吸衰竭）发生的。可那个多中心临床实验，是在病人发生ARDS48小时以后，才被招募入组，签署知情同意，随机双盲分组，之后才开始用药。ARDS临床进展非常快，ARDS发生之后这么长时间才开始用药，当然不会看到效果了。

再详细看看多中心研究的文献，居然发现研究的负责人就是我们课题组负责ARDS临床的人（也是一个大牛，2012年主持更新了ARDS临床诊断标准），和老板讨论我的发现，他不置可否。于是只能在文章中讨论，明确说明之前临床研究的负面结果可能和实验设计错误相关，并建议今后研究这类药物应该对高风险病人预防性给药，看看是否可以防止发生ARDS，而不是治疗ARDS。我的文章在08年左右发表。

很自然的，会想到是否有可能从头做临床实验，把这个药物再推上临床应用，毕竟这是除呼吸机以外，临床重症治疗中唯一可能的药物。之后在一次美国胸科年会上，我们课题组聚餐，我坐在那个临床实验负责人旁边。喝过几轮之后，趁着酒劲儿，和他讨论这个临床实验。他很爽快承认当年的临床实验有错误，同时认可我的设计方案。继续问为什么不能使用正确的设计重新开始？他回答药物的专利保护期不足，没有药厂感兴趣做了。后来我查到，日本药厂的专利2012年到期。不到4年的专利保护期，没有药厂敢投钱做。

这对我可是一个严重打击，明明有可能救命的药物，而且是重症临床治疗中唯一的候选药物，就这么轻描淡写地给废掉了。

文章发表后，有一个期刊邀请我给一篇药物开发综述做评审。这个综述系统回顾了过去50年世界上对弹性蛋白酶抑制剂药物的开发结果，按照药理作用分4类，总共有100多种候选药物，西维来司钠是唯一部分成功，进入临床的。

真是有点儿不死心，于是与国内医院合作，验证我的结果的同时，和药监局、卫生部的人接触，看看是否可以在国内想办法，挽救这个药，无果。

一个偶然的机会，经同学介绍，和军事医学科学院一个人讨论，给了一个新的思路。创伤是ARDS产生的一个重要原因，战时伤员会有一大批发生ARDS，各国军队对ARDS都非常重视，所以如果西维来司钠可以被挽救，是可以做为战略储备药物进入军队的，另外ARDS与流感、非典等相关（当然也与这次的新型冠状病毒相关），卫生部也会考虑做战略储备药物。但这一切都有个前提，需要有国内药厂支持来做。

于是我转向与药厂接触，谈了不少大药厂，都没有下文。包括去年夏天与恒瑞接触，也是没有结果。

倒是过去几年，发现日本的研究团队，使用我文章建议的临床实验设计方案，发表了4-5个小规模临床实验，结果都是正面的。虽然于事无补，我还是对从未联系过的日本同行的执着精神表示非常尊重，顺带自我安慰一下。

最近一期《睡前消息》说的就是这个事。

老药新用途就是申请了专利也是比较弱的我感觉，问谁要专利费呢，药厂说我是为老用途产的，难道问医生医院要？

关键是钱从哪里来，科研单位钱不够，企业见不到回头钱没动力。所以要给企业回报

新用途三期通过了，审批了，那么今后三年这个药集采中标的厂家都算是搭车的，应该给人家把三期实验费和合理利润比如五倍八倍大家摊了。实险费用咋核再说呗

原始及后续销量本来就低的这招不太好使，和孤儿药有点类似，靠销量迅速回本难度大，要不跟机场建设费、电力建设基金一样，集采金额提个成专门做这种奖励？

顶层设计不好整哪😁

顶层设计对体制进行大改。但是这个领域专业太强，没人敢动。所以我的想法是保留新药审批体制不动，用新的法律法规创造新的医药市场环境，把开发老药新用途甚至死药新用途变得对企业有吸引力。

这应该可以实现医药领域的产业升级。通过改变市场规则实际产业升级，应该是效率最高的策略，所以即使顶层设计不好整，也值得做。

老药新用，可以采购量保护，比如保证做实验的厂家集采比例不低于30%；或者价格保护，可以享受入围竞品均价20%的额外保护，如给竞品付5块，做实验的厂付6块，其他条件相同情况下。或者两者结合。在中国只有一家公立医保，而且作为绝大部分医疗药品采购方的前提下，其实是非常好做调整的。

但是这涉及比较大利益，是否给企业承诺，多大强度的承诺（上面数字是随便拍脑袋的，实际上必须专业人士给出建议），多家企业竞相实验的时候怎么办，就对医保局有了专业审查要求，这时候就要求要么建立一批专业的队伍，要么搞一个比较中立的外聘专家组。否则很容易形成利益交换，比如一个企业拿到实验权却不做实验，转卖发财。

反而是西方国家多家医保公司或者私人付费为主的情况，比较难处理。